Лечение артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста: дополнительный анализ открытого исследования пролонгер-2.

В действующих рекомендациях по лечению артериальной гипертензии (АГ) b-адренергические блокаторы рассматриваются в качестве одного из антигипертензивных средств первой линии [2, 6, 10]. Результаты недавних исследований LIFE [8] и ASCOT-BPLA [12], а также известный метаанализ B. Carlberg и соавторов, опубликованный в крупнейшем журнале Lancet в 2004 г. [7], послужили основанием для высказывания сомнений в том, что b-адреноблокаторы вправе занимать столь почетное место в лечении неосложненной АГ. В то же время, следует принять во внимание, что эти сомнения могут касаться лишь атенолола, поскольку именно этот b-адреноблокатор в вышеназванных исследованиях и метаанализе значительно уступал препаратам сравнения во влиянии на прогноз у больных с АГ. Другие b-адреноблокаторы в полной мере удерживают позицию одной из ведущих групп антигипертензивных лекарственных средств [4, 6, 9]. Широкое применение в лечении АГ среди b-адреноблокаторов находит метопролол – хорошо изученный кардиоселективный липофильный препарат без внутренней симпатомиметической активности, обладающий доказанным в крупных исследованиях благоприятным влиянием на сердечно-сосудистый прогноз. Препараты метопролола (как короткодействующие, так и – в последнее время все чаще – пролонгированного действия) активно используются в лечении и неосложненной эссенциальной АГ, и при сочетании АГ с различными сопутствующими состояниями, а также при симптоматических АГ [4].

Одной из наиболее востребованных в широкой клинической практике Украины лекарственных форм метопролола явился ретардный препарат метопролола тартрата (эгилок-ретард, "Egis", Венгрия). В отечественном исследовании ПРОЛОНГЕР, проводившемся в 2004 г. в семи клиниках Украины, препарат продемонстрировал устойчивый антигипертензивный эффект при однократном приеме в течение суток, благоприятное влияние на суточный профиль артериального давления (АД) и отличную переносимость [5]. Немаловажной характеристикой препарата является весьма умеренная цена, что определяет его доступность для пациентов.

В 2005 г. в Украине было проведено значительно более широкое исследование ПРОЛОНГЕР-2 (открытое исследование эффективности и переносимости препарата метопролола пролонгированного действия (метопролола ретарда) у больных с мягкой и умеренной АГ – фаза 2 – врачи-терапевты широкой практики) c целью оценки антигипертензивной эффективности и переносимости метопролола ретарда в лечении больных с эссенциальной АГ I–ІІ степени. В результате основного анализа исследования ПРОЛОНГЕР-2 были сделаны выводы о том, что применение метопролола ретарда (в 38,3 % – в качестве монотерапии) у 6000 больных с эссенциальной АГ в течение 1 мес обеспечивало: устойчивое снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД по данным трехкратных измерений, плавное и стабильное снижение частоты сокращений сердца, улучшение клинических проявлений (уменьшение головных болей, сердцебиений, эпизодов покраснения лица, количества приступов стенокардии у лиц с сопутствующей ишемической болезнью сердца). Кроме того, метопролол ретард хорошо переносился пациентами с АГ, побочные эффекты при его применении развивались редко. Выявлено также, что врачи-терапевты широкой практики обычно используют более низкие дозы метопролола ретарда, чем это возможно [1].

Цель данного дополнительного анализа исследования ПРОЛОНГЕР-2 – оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии метопрололом ретардом у больных пожилого (60–80 лет) и старческого (более 80 лет) возраста с эссенциальной артериальной гипертензией I–ІІ степени врачами-терапевтами широкой практики.

Задачи исследования включали:

Более чем 600 врачам, участвовавшим в исследовании ПРОЛОНГЕР-2, был предложен краткий и достаточно "свободный" протокол, включавший:

Длительность применения метопролола ретарда составляла 4 нед;

Материал и методы

По итогам наблюдения за больными врач заполнял формализованные карты, на основе которых была создана база данных (Microsoft Office Excel 2003). Обработку материала выполняли с помощью общепринятых статистических методов. Средние величины представляли в виде М±стандартное отклонение. Различия считали статистически достоверными при уровне Р<0,05.

В исследовании ПРОЛОНГЕР-2 приняли участие более 600 врачей-терапевтов (в небольшом количестве были представлены также кардиологи) из всех областей Украины. Всего в исследование вошли 6000 больных с АГ, среди них было 2202 пациента в возрасте 60–80 лет и 161 – старше 80 лет. В обеих группах преобладали женщины, составившие 58,0 % среди больных пожилого и 70,2 % среди пациентов старческого возраста, в то время как в основном анализе (6000 пациентов различного возраста) преобладали мужчины (58,9 %).

У большинства пациентов в возрасте 60–80 лет САД было в пределах 180–200 мм рт. ст., а ДАД – 110–120 мм рт. ст. Среди пациентов более старшего возраста преобладали больные с САД более 200 мм рт. ст. и ДАД – в пределах 90–99 мм рт. ст., 69,9 % пожилых больных курили; в то же время в группе больных старческого возраста курящих было значительно меньше – 15,5 %.

Из сопутствующих заболеваний выявлены ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. По данным анализа ЭКГ наблюдали признаки гипертрофии левого желудочка, отклонение ЭОС влево; признаки ишемии миокарда.

Результаты и их обсуждение

Характеристика лечебного режима

Монотерапию метопрололом ретардом использовали у 39,7 и 35,4 % больных соответственно пожилого и старческого возраста; в обеих группах наиболее частая комбинация данного препарата – с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента; реже встречалась комбинация с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов; еще реже – с препаратами центрального действия и диуретиками.

С наибольшей частотой в обеих группах как в начале исследования, так и в последующем использовали дозу 50 мг/сут (49,0–81,4 %). В то же время следует отметить, что у достаточно большого количества больных использовали дозу метопролола ретарда 25 и 100 мг/сут. Обращает на себя внимание также использование доз 150 и 200 мг/сут у немногих пациентов пожилого возраста и полное отсутствие использования таких дозировок у пациентов старше 80 лет. Средняя доза препарата у пациентов 60–80 лет в начале исследования составила (54,7±27,4) мг/сут, а в группе больных старше 80 лет – (39,3±19,7) мг/сут. Через 2 нед средняя доза метопролола ретарда увеличилась соответственно до (60,3±29,1) и (43,8±20,3) мг/сут (Р<0,05) и в последующем значимо не изменялась (Р>0,05). Следует также отметить, что средние дозировки исследуемого препарата в группе больных старше 80 лет были достоверно ниже таковых у пациентов 60–80 лет на всех этапах наблюдения.

Динамика жалоб пациентов

В ходе исследования наблюдали выраженную положительную динамику всех анализировавшихся жалоб пациентов обеих групп. Значительное уменьшение ощущений сердцебиения, головных болей, покраснения лица, а также уменьшение количества приступов стенокардии (у лиц, исходно имевших эти приступы) наблюдали уже через 2 нед лечения, и оно становилось еще более выраженным через 4 нед.

Динамика уровней артериального давления и частоты сокращений сердца

У обследованных отмечено значительное снижение уровней АД, носившее плавный и устойчивый характер. Уровень САД (по данным трехкратных измерений в кабинете врача) составлял до начала лечения в группах пациентов пожилого и старческого возраста в среднем соответственно (176,3±17,9) и (189,4±13,7) мм рт. ст., снижался через 2 нед лечения до (153,1±13,7) и (168,9±12,2) мм рт. ст. и достигал через 4 нед (139,3±11,8) мм рт. ст. и (154,3±11,9) мм рт. ст. (различия между всеми величинами достоверны, Р<0,001). Уровень ДАД в этих группах (соответственно (96,3±10,0) и (81,3±6,9) мм рт. ст.) отчетливо снижался и составил через 2 нед лечения соответственно (86,8±7,6) и (77,4±8,0) мм рт. ст., через 4 нед – (83,4±7,9) и (73,2±6,4) мм рт. ст. (Р<0,001). Исходная частота сокращений сердца (ЧСС) составляла (88,7±13,2) в 1 мин в группе больных 60–80 лет и (84,3±11,0) в 1 мин у больных старше 80 лет, спустя 2 и 4 нед она снизилась соответственно до (78,3±14,6) и (70,3±12,1) в 1 мин в группе пожилого и до (74,1±8,7) и (72,3±8,1) в 1 мин в группе старческого возраста (Р<0,001).

Оценка результатов лечения врачом

Участвовавшие в исследовании врачи оценили эффект лечения, основанного на метопрололе ретарде, как очень хороший у 29,6 % пациентов 60–80 лет и у 28,0 % пациентов старше 80 лет, как хороший – соответственно у 62,5 и 60,9 % пациентов, и лишь у 7,1 % больных пожилого возраста и 9,3 % старческого возраста – как недостаточный и у 0,9 и 1,9 % больных – как отсутствующий.

Переносимость терапии

Терапия, основанная на метопрололе ретарде, хорошо переносилась пациентами. У 97,1 % больных пожилого и 96,9 % старческого возраста (в том числе у всех, кто получал высокие дозы метопролола ретарда) отсутствовали какие-либо побочные эффекты лечения. Среди возможных побочных эффектов наиболее часто встречалась брадикардия (1,7 и 1,9 % случаев). Кроме того, в единичных случаях были зарегистрированы слабость, головная боль, бронхоспазм, одышка, головокружение, шум в ушах, бессонница, тошнота, потливость, диарея, повышение уровня глюкозы крови.

Особенностями исследования ПРОЛОНГЕР-2 были участие большого количества (n=600) врачей из различных областей Украины, включение представительного количества больных (n=6000) и достаточно свободный протокол, в котором метопролол ретард применялся у больных с АГ не сотрудниками специализированных клиник, а практикующими врачами-терапевтами. Все это способствовало приближению исследования к условиям реальной клинической практики. Следует обратить внимание на то, что значительная часть пациентов была в возрасте 60–80 лет и старше (n=2363), в связи с чем дополнительный анализ данной возрастной группы представляет большой интерес.

Метопролол ретард показал высокую клиническую эффективность в старших возрастных группах, проявившуюся во влиянии на жалобы пациентов (с отчетливым и устойчивым уменьшением ощущений сердцебиений, головных болей, покраснения лица, уменьшением приступов стенокардии) и в антигипертензивном действии. Обращает внимание хороший антигипертензивный эффект метопролола ретарда при его использовании в режимах как монотерапии, так и комбинированной терапии со снижением САД на 35–37 мм рт. ст., ДАД – на 8–13 мм рт. ст. Значимое благоприятное влияние метопролола ретарда на уровни АД (как при измерении в кабинете врача, так и при суточном мониторировании) отмечено и в других исследованиях, в том числе и у пациентов пожилого и старческого возраста [3, 5, 13].

Продемонстрирована хорошая переносимость метопролола ретарда: у 96,9–97,1 % больных (в том числе у всех, кто получал препарат в дозе 100 мг/сут и более) отсутствовали какие-либо побочные эффекты лечения. Естественно, весьма низкой была и частота отдельных вариантов побочных эффектов. Улучшенный профиль переносимости и особенно устойчивый характер эффекта связаны с наличием особой ретардной формы, в которой препарат представлен в виде гранул, окруженных полимерной матрицей и заключенных в гелевую оболочку. Это обеспечивает постепенное высвобождение действующего вещества, плавное нарастание и стабильное поддержание его фармакологических концентраций в плазме крови на протяжении 24 ч [5].

Заслуживают комментария дозовые режимы метопролола ретарда, использованные врачами-участниками исследования. Обычно рекомендуемыми в крупных руководствах по лечению АГ для лекарственных форм метопролола длительного действия являются дозы 100– 200 мг и более 1 раз в сутки [9, 11]. В исследовании ПРОЛОНГЕР, проводившемся в 2004 г. в крупных клиниках Украины, дозировка препарата по протоколу могла достигать 300 мг/сут; средняя доза составила 211 мг/сут [5]. В исследовании ПРОЛОНГЕР-2, как и ожидалось, обычно избирался значительно более умеренный дозовый режим, особенно у пациентов старше 80 лет. Не вызывает возражений широкое применение метопролола ретарда в дозе 50 мг/сут, особенно с учетом того, что существенная часть больных (60,3–64,6 %) получала его в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Как положительный можно оценить выбор дозы 100 мг/сут и более у 17,9–24,7 % больных 60–80 лет, однако в группе больных старше 80 лет доза 100 мг/сут использовалась лишь в 1,9–4,3 % случаев, а более высокие дозы вообще не использовались. В то же время достаточно весомой оказалась и доля пациентов, получавших сравнительно малую дозу препарата – 25 мг/сут (около 25 % всех больных). Очевидно, это связано с тем, что терапевты проявляют осторожность (в ряде случаев, возможно, чрезмерную) при увеличении дозы препарата более 25 мг/сут. Следует отметить, что более высокие дозы метопролола ретарда могли бы быть более адекватными для анализируемого контингента больных, с учетом высокой доли больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца – 59,9 % среди пациентов пожилого и 83,2 % – старческого возраста. Как известно, целевая ЧСС при ишемической болезни сердца на фоне применения b-адреноблокаторов составляет обычно около 60 в 1 мин или менее [9]; в нашем исследовании средняя ЧСС через 4 нед лечения достигла соответственно (70,3±12,1) и (72,3±8,1) в 1 мин.

Выводы

Применение терапии, основанной на метопрололе ретарде (в 35,4–39,7 % случаев в виде монотерапии) у 2202 больных пожилого и 161 – старческого возраста с эссенциальной артериальной гипертензией в течение 1 мес обеспечивало:

Метопролол ретард хорошо переносился пациентами пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией, побочные эффекты при его применении развивались редко.

Врачи-терапевты широкой практики обычно используют у пациентов 60–80 лет и старше более низкие дозы метопролола ретарда, чем это возможно.

Литература

1.Багрий А.Э., Хоменко М.В., Яковенко В.Г. Лечение артериальной гипертензии: результаты открытого исследования ПРОЛОНГЕР-2 // Укр. кардіол. журн. – 2006. – № 4. – С. 33-38.

2.Дзяк Г.В., Ханюков О.О. Клінічний досвід застосування селективного b1-адреноблокатора метопрололу в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 6. – С. 65-66.

3.Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / Є.П. Свіщенко, А.Е. Багрій, Л.М. Єна та ін. – К., 2004. – 83 с.

4.Сіренко Ю.М. Застосування бета-адреноблокаторiв у хворих з артерiальною гiпертензiєю // Укр. кардіол. журн. – 2005. – Додаток 1. – С. 25-27.

5.Сиренко Ю.Н., Рековец О.А., Дзяк Г.В. и др. Антигипертензивная эффективность метопролола ретарда у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования "ProlongER") // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 2 (Додаток). – С. 35-42.

6.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 1527-1535.

7.Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet. – 2004. – Vol. 364. – P. 1684-1689.

8.Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995-1003.

9.Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The task force on beta-blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1341-1362.

10.Guidelines Committee. 2003 European Society of Hyper-tension-European Society of Cardiology guidelines for the managementof arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.

11.Kaplan N.M. Clinical Hypertension. – 2002. – 379 p.

12.Poulter N.R., Sever P., Dahlof B. et al. // Lancet. – Published online (Sept. 4, 2005). – DOI:10.1016/ S 0140 – 6736 (05) 67185-1.

13.Wikstrand J., Warnhold I., Olsson G. et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension: mortality results from the MAPHY study // JAMA. – 1988. – Vol. 259. – P. 1976-1982.

Л.С. Холопов, В.Г. Яковенко, Л.В. Лукашенко, А.Э. Багрий.

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького.

Укркардіо