Влияние полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента на эффективность лизиноприла.

Артериальная гипертензия (АГ) является мультифакторным заболеванием, в развитии которого принимают участие генетические факторы и факторы внешней среды. Ведущее место в патогенезе артериальной гипертензии занимает активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), центральным звеном которой служит ангиотензин II. Избыточное образование ангиотензина II и последующее его связывание с рецепторами ангиотензина I приводит к вазоконстрикции, активации гипертрофии и пролиферации, а гиперальдостеронемия – к задержке жидкости, коллагенообразованию и фиброзу. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) обладает высокой каталитической активностью. К его основным эффектам относят превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивацию брадикинина [2, 5].

Активность АПФ в значительной степени генетически детерминирована. Одним из генетических факторов, способствующих развитию артериальной гипертензии, является инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм гена АПФ в 16-м интроне хромосомы 17q23, заключающийся либо в отсутствии (удаление, deletion, D), либо в наличии (вставка, insertion, I) фрагмента ДНК размером 287 нуклеотидных пар. Биохимическими проявлениями генотипа DD являются: повышение уровня и активности АПФ, уровня ангиотензина II, снижение уровня брадикинина и чувствительности к натрию, инсулинрезистентность. К фенотипическим проявлениям данного генотипа относятся: артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, более частое развитие и тяжелое течение поражений почек, высокий риск внезапной смерти. Аллель I и генотип II, напротив, являются факторами, защищающими от артериальной гипертензии [3, 4, 7–14].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) являются препаратами первой линии в лечении больных с артериальной гипертензией, которые наряду с гипотензивным эффектом обладают выраженным органопротекторным действием [1, 6]. Однако вопросы влияния полиморфизма гена АПФ на эффективность гипотензивных препаратов, в частности ИАПФ, остаются недостаточно изученными.

Целью настоящего исследования было изучение влияния полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента на антигипертензивную эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла.

Материал и методы

В исследование были включены 48 больных с артериальной гипертензией (33 мужчины и 15 женщин) в возрасте 32–62 лет (средний возраст – (51,88±0,96) года). Средняя длительность заболевания составляла (7,70±1,07) года.

Все пациенты проходили стандартное общеклиническое обследование до и спустя 6 мес терапии, включающее сбор жалоб и анамнеза, оценку объективного статуса с подсчетом индекса массы тела, лабораторные исследования. Контроль артериального давления (АД) осуществляли в результате офисного измерения АД, а также участниками исследования самостоятельно каждые четыре часа в условиях обычной двигательной активности. В комплекс обследования включали электрокардиографию и эхокардиографию. Гипертрофию миокарда левого желудочка оценивали по данным стандартной ЭКГ в 12 отведениях с вычислением индекса Соколова–Лайона (SV1 + RV5-6) и модифицированного индекса Корнелла (произведения вольтажа комплекса QRS на его длительность). При помощи эхокардиографии определяли: конечносистолический и конечнодиастолический размеры (КСР и КДР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗС), размеры левого предсердия (ЛП), фракцию выброса (ФВ) левого желудочка. С использованием данных эхокардиографии (ТМЖП, ТЗС, КДР) рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММ ЛЖ) по формуле, предложенной R. Devereux и N. Reichek (1997), и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) как отношение ММ ЛЖ к площади тела. Полиморфизм I/D гена АПФ определяли с использованием полимеразной цепной реакции с последующим электрофорезом в агарозном геле в клетках буккального эпителия.

Все больные на протяжении 6 мес принимали лизиноприл (лоприл, «Bosnalijek», Босния и Герцеговина). Начальная суточная доза препарата составляла 10 мг. При недостижении целевого АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) через 4 нед терапии суточную дозу лизиноприла увеличивали до 20 мг. При недостаточном снижении АД после увеличения дозы лизиноприла еще через 4 нед лечения добавляли второй препарат из группы дигидропиридиновых антагонистов кальция III поколения в суточной дозе 5 мг. С целью изучения влияния полиморфизма гена АПФ на антигипертензивную эффективность лизиноприла проводили сравнительный анализ полученных данных до и после шестимесячной терапии у всех больных в целом и по генотипам (DD, II и ID).

Все данные, полученные в результате исследования, обработаны с помощью пакета программ Statistica 6,0 for Windows с вычислением средней величины М, средней ошибки средней величины m. Для выявления взаимосвязи между показателями использован корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона. Достоверность полученных результатов оценена параметрическим (по t-критерию Стьюдента для независимых измерений) и непараметрическим (с использованием дисперсионного анализа и критерия Вилкоксона) методами.

Результаты и их обсуждение

На фоне контролируемого лечения лизиноприлом в течение 6 мес целевого АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у 100 % пациентов, из них при монотерапии – у 73 % (у 15 % при дозе 10 мг, у 58 % – 20 мг) и с добавлением второго препарата – у 27 %.

В ходе исследования выявлено достоверное снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, а также электрокардиографических и эхокардиографических признаков гипертрофии миокарда левого желудочка.

В результате определения типа полиморфизма I/D гена АПФ получено следующее распределение по генотипам: DD – 10 (21 %) пациентов, ID – 29 (60 %), II – 9 (19 %).

При оценке клинического течения артериальной гипертензии у больных с разными генотипами наиболее значимые различия выявлены между группами гомозигот (DD и II). Группа с генотипом ID занимала промежуточное положение. Так, при генотипе DD в 2 раза чаще наблюдали отягощенную наследственность по артериальной гипертензии и сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), превалировало кризовое течение болезни (в 60 % случаев) и хроническая сердечная недостаточность (50 %). Для генотипа II было характерно в большинстве случаев (67 %) бессимптомное течение артериальной гипертензии и достоверно более поздний возраст манифестации гипертонической болезни. Кроме того, наличие аллеля D ассоциировано с более высокими уровня АД (как САД, так и ДАД) и достоверно большей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка.

В результате лечения достигнуто достоверное снижение уровней САД, ДАД, электрокардиографических и эхокардиографических признаков гипертрофии миокарда левого желудочка во всех группах. При этом процент больных, достигших целевого АД при монотерапии лизиноприлом, в группе с генотипом DD составил 50 % (при дозе 10 мг – 10 %, 20 мг – 40 %), с генотипом ID – 77 % (при дозе 10 мг – 12 %, 20 мг – 65 %) и с генотипом II – 89 % (при дозе 10 мг – 33 %, 20 мг – 56 %). Добавление второго препарата для достижения целевого АД потребовалось соответственно при генотипе DD у 50 % больных, при генотипе ID – у 23 % пациентов и при генотипе II – у 11 %.

Выводы

В результате терапии в течение 6 мес удалось достичь целевого артериального давления у 100 % пациентов, из них при монотерапии лизиноприлом у 73 % (у 15 % при дозе 10 мг, у 58 % – 20 мг) и с добавлением второго препарата – у 27 %. При этом выявлено достоверное снижение систолического и диастолического давления как в целом по группе, так и в каждом генотипе в отдельности.

Под влиянием терапии наблюдали достоверное снижение гипертрофии миокарда левого желудочка (по электрокардиографическим и эхокардиографическим критериям) во всех группах.

Существует зависимость между эффективностью антигипертензивной терапии лизиноприлом и полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента. Наиболее выраженное снижение артериального давления в динамике выявлено у больных с генотипом II (достигли целевого уровня при монотерапии 89 % больных).

У пациентов с генотипом DD значительно реже удавалось достичь целевого артериального давления при использовании монотерапии лизиноприлом (у 50 %).

Литература

1.Арабидзе Г.Г. Артериальная гипертензия: применение ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента // Рус. мед. журн. – 1999. – Т. 15 – С. 699-705.

2.Бабак О.Я., Кравченко Н.А. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов // Укр. терапевт. журн. – 2005. – № 2. – С. 89-96.

3.Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. – М.: Мед. информационное агентство, 2006. – С. 74-75.

4.Кремень Л.Н., Кравченко Н.А. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с застойной сердечной недостаточностью // Проблеми медичної науки і освіти. – 2003. – № 3. – С. 41-42.

5.Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних орга-нов. – М.: Мед. лит. – 2003. – Т. 7. – С. 25-28.

6.Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / Під ред. В.М. Коваленко, М.І. Лутай, Є.П. Свіщенко та ін. – К., 2001. – 55 с.

7.Целуйко В.И., Кравченко Н А., Ляшенко А.М., Львова А.М. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика. – 2002. – Т. 36, № 5. – С. 30-33.

8.Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. – Т. 4, № 3. – 2002. – С. 22-29.

9.Andrikopoulos G.K., Richter D.J., Needham E.W. The paradoxical association of common polymorphism of the rennin-angiotensin system genes with risk of myocardial infarction // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2004. – Vol. 6. – P. 477-483.

10.Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybiarg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: metaanalysis of small and large studies in whites // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – № 20. – P. 484-492.

11.Hernandez Ortega E., Medina Fernandez-Aceituno A., Rodrigues Esparragon F.J. The involvement of the rennin-angiotensin system gene polymorphism in coronary heart disease // Rev. Esp. Cardiol. – 2002. – Vol. 2, № 5. – P. 592-929.

12.Margues G.M.D., Krieger J.E., Casarini D.E. Angiotensin-converting enzyme: a possible genetic marker of hypertension // Hypertension. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 4). – P. 263.

13.Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. – 1990. – № 86. – P. 1343-1346.

14.Zee R.Y., Solomon S.D., Ajani U.A. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme D/I polymorphism and left ventricular remodeling in the «Healing and Early Afterload Reducing Therapy» study // Clin. Genet. – 2002. – Vol. 61, № 1. – P. 21-25.

В.И. Целуйко, О.В. Пелецкая.

Харьковская медицинская академия последипломного образования.

Укркардіо