Зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки та рівнів прозапальних цитокінів у післяінфарктний період у хворих похилого віку з артеріальною гіпертензією при тривалому лікуванні інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту та діуретиком.

Важливість використання комбінованої терапії на початкових етапах лікування артеріальної гіпертензії (АГ) показано в кількох останніх багатоцентрових дослідженнях і внесено в Рекомендації Європейського товариства кардіологів 2007 р. Серед можливих комбінацій поєднання інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та діуретика – найбільш поширене й ефективне не тільки у хворих з ізольованою АГ а й із супутньою ішемічною хворобою серця (ІХС), оскільки кожен з цих класів препаратів має свій унікальний спектр дії [12, 14].

Призначення гіпотензивної терапії у хворих у післяінфарктний період має певні особливості [6]. Після перенесеного гострого інфаркту міокарда (ГІМ) ризик розвитку наступної фатальної або нефатальної коронарної події більший, якщо рівень артеріального тиску (АТ) залишається підвищеним [12, 15]. У великих плацебо- або активно-контрольованих рандомізованих дослідженнях, які проводилися у хворих відразу після ГІМ або на етапі реабілітації, було показано, що призначення деяких бета-адреноблокаторів, ІАПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ призводило до достовірного зменшення серцево-судинної захворюваності та смертності. На жаль, у більшості випадків дослідження були спрямовані на вивчення прямих органопротекторних властивостей препаратів, а не на зниження АТ. Тому в деяких з них даних про зміни АТ мало або і взагалі немає [15]. Майже у всіх повідомленнях про зміни АТ йдеться про групи пацієнтів, які отримували активну терапію. При аналізі результатів таких досліджень іноді важко визначити, з чим пов’язане зменшення ризику ускладнень – з дією препарату чи зі змінами рівня АТ.

Незалежно від механізмів дії, існують безперечні докази на користь призначення бета-адреноблокаторів, ІАПФ, інгібіторів рецепторів ангіотензину ІІ у хворих з АГ після перенесеного ГІМ, особливо ускладненого систолічною дисфункцією [4, 10]. Більше того, доведено, що різні антигіпертензивні засоби можуть по-різному впливати на периферійний і центральний систолічний та пульсовий тиск. Вплив окремих препаратів на зниження тільки периферійного (брахіального) тиску не дозволяє значуще знизити ризик розвитку несприятливих серцево-судинних подій [9]. Дослідження CAFE (2006), REASON (2001) показали перевагу периндоприлу в зниженні центрального АТ, що запобігає розвиткові серцевої смерті, інсультів, інфарктів [9]. З іншого боку, не всі ІАПФ однаково впливають на зменшення несприятливих подій у післяінфарктний період.

За останніми даними, лікування з використанням ІАПФ периндоприлу в пацієнтів зі стабільною формою ІХС знижує комбінований ризик серцево-судинної смерті, ГІМ, зупинки серця на 20 % порівняно з плацебо. Зменшення кількості несприятливих ускладнень було більш значним, ніж очікувалося досягти за рахунок лише гіпотензивного ефекту (в середньому зниження АТ у дослідженні EUROPA становило 5/2 мм рт. ст.). Подальші дослідження (PERTINENT) довели потенційні судинний та антиатеросклеротичний ефекти периндоприлу, що пояснюються як плейотропні [8].

Призначення периндоприлу в гострий період інфаркту міокарда (ІМ) є доцільним з точки зору його ефективного впливу на маркери тромбозу, запалення, ендотеліальну дисфункцію та пригнічення патологічної нейрогуморальної активації, що було показано в кількох нещодавно завершених дослідженнях [10, 11, 15]. У дослідженні PREAMI позитивний вплив ІАПФ периндоприлу на віддалений прогноз хворих на ГІМ похилого віку пов'язують, головним чином, із затриманням процесів надмірного патологічного післяінфарктного ремоделювання серця, що є одним з основних механізмів розвитку хронічної серцевої недостатності (СН). До механізмів можливого позитивного впливу периндоприлу на розвиток процесів ремоделювання відносять: обмеження зони некрозу за рахунок кардіопротекторних властивостей; зменшення гіпертрофії міокарда внаслідок зниження тиску наповнення лівого шлуночка й напруження стінки міокарда; гальмування процесів росту, стимульованих безпосередньо ангіотензином II, покращання фазово-об'ємих взаємозв'язків діастолічних потоків, корекцію ендотеліальної дисфункції.

Прозапальні цитокіни відіграють важливу роль у патологічному ремоделюванні ЛШ, стимулюючи гіпертрофію, альтерацію та експресію фетального гена, індукуючого апоптоз. Підвищення рівнів прозапальних інтерлейкінів і фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) у плазмі хворих на ІХС вважають не тільки показниками активності запальних реакцій, порушення стабільності гемоваскулярного гемостазу, активації внутрішньосудинного тромбоутворення, а й фактором пошкодження кардіоміоцитів шляхом безпосереднього впливу цитокінів на геном, ферментативні реакції, обмінні та енергетичні процеси в них [1, 2, 15].

Метою нашого дослідження було вивчення впливу комбінованої терапії периндоприлом та індапамідом на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії, динаміку артеріального тиску та внутрішньосерцевої гемодинаміки в осіб похилого віку в післяінфарктний період з аналізом змін функції ендотелію та лабораторних факторів запалення.

Матеріал і методи

Обстежено 162 хворих віком у середньому (71,3±6,8) року із середньою та тяжкою АГ, що лікувалися з діагнозом ГІМ із зубцем Q у відділенні гострого інфаркту міокарда КМКЛ № 5 2006–2008 рр. ГІМ був підтверджений клінічними, електрокардіографічними та лабораторними даними. Залежно від призначеної терапії, всі хворі були розподілені на дві групи: І групу становили 67 хворих, яким з метою зниження АТ було призначено периндоприл у поєднанні з індапамідом, ІІ групу – 84 хворих, що приймали каптоприл. Середня тривалість АГ становила (12,6±6,3) року. Початковий рівень АТ був зіставним у групах і становив: систолічний (САТ) – (167,2±14,6) мм рт. ст., діастолічний (ДАТ) – (94,0±6,4) мм рт. ст. Групи також були порівнянними за клініко-анамнестичними характеристиками.

Після стабілізації стану пацієнта (перші 48 год) хворим І групи призначали комбінацію периндоприлу (2 мг) та індапаміду (0,625 мг) (ноліпрел, "Servier", Франція) 1 раз на добу, ІІ групи – каптоприл у дозі 25 мг тричі на добу. Протягом першого тижня дози препаратів підвищували під контролем АТ до досягнення максимально переносної або цільової периндоприлу – 10 мг, індапаміду – 1,5 мг, каптоприлу – 150 мг на добу. Крім АТ, контролювали самопочуття хворих, зміни центральної та периферійної гемодинаміки, наявність порушень ниркової функції.

Оцінювали ефективність препарату в запобіганні несприятливим подіям протягом 6 міс з моменту ГІМ із зубцем Q, антигіпертензивну дію, переносність та безпечність тривалої терапії.

Добове моніторування АТ проводили за допомогою портативного реєстратора "Meditech Cardio Tens" (Угорщина) з автоматичними вимірюваннями АТ у денний час – кожні 15 хв, у нічний час – 30 хв. Цільовим АТ удень вважали нижче 140/90 мм рт. ст., уночі – 125/75 мм рт. ст. Ехокардіографію серця проводили перед призначенням першої дози препарату, через 1 та 6 міс. Визначали в динаміці зміни основних внутрішньосерцевих характеристик серця за загальноприйнятими методиками.

Концентрацію С-реактивного протеїну (СРП) встановлювали за допомогою імунотурбодиметричного методу діагностичним набором "Co-rmay" (Польща) на біохімічному аналізаторі "Co-bas". Середньомежові значення показника, попередньо визначені у 20 осіб віком (71,3±8,6) року, становили (6,7±1,4) мг/л.

Рівні інтелейкіну-6 (ІЛ-6) та ФНП-a досліджували за допомогою твердофазного імуноферментного методу реактивами "ProCon" (Росія). Середньомежові значення показників, попередньо визначені у 20 осіб віком (71,3±8,6) року, становили відповідно (3,8±0,7) та (51,0±6,2) пг/л.

Функціональну активність ендотелію резистивних артеріол досліджували флоуметричним методом за допомогою тесту реактивної гіперемії.

Виконуючи венозну оклюзивну флоуметрію, вимірювали об'ємну швидкість кровотоку до та на піку реактивної гіперемії з визначенням індексу реактивності (ІР) за оригінальною методикою [3].

Результати та їх обговорення

У процесі титрації 58 (86,6 %) хворим І групи дозу препаратів подвоювали (периндоприл 5 мг, індапамід 1,25 мг). У 19 (28,4 %) хворих до досягнення цільових значень АТ дозу периндоприлу підвищували до 10 мг. Тільки у 3 (4,5 %) осіб препарат був замінений на інший.

Цільової дози каптоприлу (150 мг на добу) з добрим антигіпертензивним ефектом досягло 48 (57,1 %) хворих ІІ групи. У 24 (28,6 %) хворих протягом перших 10 днів терапія каптоприлом часто спричиняла гіпертензивні або гіпотензивні реакції, тому препарат було замінено на інший, а 12 (14,3 %) пацієнтів ІІ групи для ефективної стабілізації АТ потребували призначення додаткового гіпотензивного препарату. За рахунок доброї переносності, передбачуваної антигіпертензивної дії термін титрування периндоприлу та індапаміду в середньому становив 6,3 доби, тоді як каптоприлу – 9,7 доби. Така ефективна терапія утримувала цільові рівні АТ у пацієнтів до кінця дослідження.

Терапія комбінацією периндоприлу та індапаміду і каптоприлом протягом 6 міс з моменту ГІМ у хворих похилого віку мала достовірний гіпотензивний ефект, причому в ІІ групі зміни були дещо більшими. Перед призначенням досліджуваної терапії варіабельність АТ протягом доби була підвищена, що є негативним фактором ризику ураження органів-мішеней, зокрема розвитку патологічного ремоделювання серця. В процесі лікування варіабельність САТ удень достовірно знизилася на 56,7 % в І групі та лише на 20 % (р=0,0712) – у ІІ. Відповідно, індекс часу (ІЧ) АТ, як удень та і вночі зменшувався на 31,2–44,7 % в І групі (Р<0,05) та на 26,6–28,4 % в ІІ групі. Це сприяло зменшенню частоти виникнення несприятливих подій упродовж 6 міс. Необхідно відзначити, що в процесі лікування каптоприлом майже у кожного 4-го хворого спостерігали епізоди симптомної гіпотензії. У 3 хворих віком понад 80 років призначення першої дози каптоприлу призвело до надмірного зниження САТ, що потребувало призначення додаткового лікування. В процесі подальшого спостереження цим хворим було призначено комбінацію периндоприлу та індапаміду, показники АТ нормалізувалися і були стабільними протягом всього терміну дослідження. Отримані результати вказують на те що, при виборі ІАПФ з антигіпертензивною метою у хворих на ГІМ необхідно враховувати старечий вік пацієнтів.

При аналізі клінічного перебігу АГ у хворих похилого віку, які перенесли ГІМ, звертали увагу на виникнення таких несприятливих подій, як серцево-судинна смерть, повторний ІМ, інсульт, розвиток ознак СН.

Протягом періоду спостереження несприятливі події були у 64 (42,4 %) хворих, смерть, повторний (не фатальний) ІМ або інсульт відзначали у 16 (10,6 %) осіб похилого віку. Як і очікувалося, у 75 % хворих ці несприятливі події асоціювалися з проявами СН. За жорсткими кінцевими точками (серцево-судинна смерть, повторний інфаркт, інсульт) групи хворих достовірно не відрізнялися.

У нашому дослідженні симптоми СН спостерігали у 48 (31,8 %) хворих на АГ. З них 28 (58,3 %) – було госпіталізовано протягом 6 міс з моменту ГІМ. Задуху при фізичному навантаженні, застійні явища у легенях, набряки нижніх кінцівок тощо відзначали у 21 (31,3 %) хворого І групи та у 27 (32,1 %) – ІІ групи. Важливість виявлення клінічних симптомів СН у ранній термін ГІМ широко дискутується в сучасній літературі [5, 6]. Наявність симптомів СН необхідно враховувати при призначенні ІАПФ.

Клінічні результати добре узгоджувалися зі змінами ехокардіографічних показників внутрішньосерцевої гемодинаміки. Загалом динаміка розмірів лівого шлуночка у хворих похилого віку з АГ після ГІМ була позитивною в обох групах лікування. Разом з тим, відновлення систолічної функції лівого шлуночка було більш повільним, ніж у хворих молодшого віку. Протягом 6 міс дослідження визначали достовірний приріст фракції викиду на 9,0 та 7,1 % (Р<0,05) залежно від призначеної терапії. З іншого боку, відновлення нормальної скоротливості відзначено у 17 (25,4 %) хворих І групи і тільки у 9 (10,7 %) – ІІ групи.

Проте в результаті проведеного лікування не вдалося запобігти післяінфарктній дилатації порожнини лівого шлуночка: протягом перших 6 міс з моменту розвитку ГІМ ознаки дилатації лівого шлуночка спостерігали у всіх хворих похилого віку незалежно від призначеної терапії.

Зменшення порожнини лівого шлуночка у хворих І та ІІ груп протягом терміну лікування мало певні особливості. Так, зменшення КСІ більше 10 % порівняно з вихідним значенням через 6 міс терапії спостерігали у 48 (71,6 %) хворих І групи (Р=0,0436), та у 41,7 % – ІІ. Привертає увагу факт більшого гальмування розвитку діастолічної дисфунції протягом 6 міс з моменту ГІМ у хворих, що застосовували комбінацію периндоприлу з індапамідом. Достовірне зменшення КДІ спостерігали в 2,3 разу частіше (Chi-Square=3,847826, df=1, p<0,049811) у хворих І групи, ніж у пацієнтів ІІ групи. І хоча збільшення КДІ відзначено майже у всіх хворих похилого віку, в осіб І групи спостерігали на 13,1 % (Р<0,05) менший приріст цього показника. Перевагу протекторних властивостей периндоприлу у випадках дилатації лівого шлуночка внаслідок ГІМ визначають й інші автори [7].

Важливими критеріями розвитку дисфункції лівого шлуночка у хворих на АГ вважаються зміни деяких інтегральних та часових показників роботи серця. У проведеному дослідженні хвилинний об'єм та серцевий індекс зростали у хворих обох груп, у яких вдавалося досягти ефективної гіпотензивної терапії, у хворих І групи ці позитивні зміни мали дещо більший, хоч і не достовірний, характер.

Поряд з корекцією показників скоротливості серця, які є маркером післяінфарктного ремоделювання та предиктором розвитку застійної серцевої недостатності, факт зменшення ММ ЛШ є важливим для оцінки подальшого прогнозу перебігу АГ у хворих на ГІМ. Кращий регрес ММ ЛШ відзначали після 6 міс терапії периндоприлом та індапамідом. В І групі значне зменшення (більше 10 %) ММ ЛШ спостерігали у 74,6 % пацієнтів, тоді як у групі контролю тільки у 50 %. Таким чином, майже вдвічі більший відсоток хворих зі значущим регресом ММ ЛШ під впливом комбінації периндоприлу та індапаміду в лікуванні хворих похилого віку з АГ після ГІМ потрібно розглядати не лише як наслідок гіпотензивної дії терапії. На думку J. Cockcroft (2007), позитивна дія периндоприлу не обмежується послабленням впливу ангіотензину ІІ, а й пояснюється антимітогеними та антипроліферативними властивостями ендотеліального фактора релаксації та простацикліну, вміст яких збільшується завдяки впливу брадикініну [9].

Сучасна теорія розвитку клітинного апоптозу базується на взаємодії двох цитозольних протеїнів: BАХ – проапоптичного та Bcl2, що перешкоджає розвитку апоптозу. Згідно з даними літератури останніх років, саме периндоприл у хворих на ІХС не тільки достовірно знижує співвідношення BAX/Bcl2, а й пригнічує експресію ФНП-a (EUROPA, 2005). Покращання функціонального стану кардіоміоцитів сприяє зменшенню вираженості процесів післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка, клінічним проявом якого є СН [2, 4, 10].

Дисфункція ендотелію при АГ характеризується, з одного боку, порушеною ендотелійзалежною релаксацією судин, що призводить до стійкого підвищення АТ, та з другого боку – неспроможністю судин розширюватися і забезпечувати збільшення кровотоку серця під час навантаження. Як свідчать результати флоуметрії під час госпіталізації, вихідні показники об'ємної швидкості кровотоку у всіх хворих на ГІМ похилого віку були значно знижені. Це знаходить підтвердження в попередніх роботах A. Okrucka, J. Рechan, H. Кratochvilova (1998), які показали, що порушення ендотелійзалежних судинних реакцій у хворих на АГ у післяінфарктний період не залежить від об’єму ураженого міокарда [13]. Зменшення ендотелійзалежної вазодилатації і збільшення чутливості та вираженості відповіді при дії гуморальних вазоконстрикторів та інших факторів запалення може впливати на рівень АТ і погіршувати прогноз перебігу ГІМ у хворих із АГ. Доведений прямий взаємозв'язок між ступенем ендотеліальної дисфункції та негативним прогнозом перебігу ГІМ [2, 15]. При сприятливому перебігу ГІМ унаслідок лікування ендотеліальна функція відновлюється – збільшуються показник об'ємної швидкості кровотоку та ІР (рисунок). Включення ІАПФ у стандартне лікування сприяло швидшому відновленню функціонального стану ендотелію судин: збільшення об'ємної швидкості кровотоку спостерігали вже з перших днів терапії ІАПФ, через 30 діб цей показник в І та ІІ групах відповідно зростав на 24,9 та 26,1 % (Р<0,05) від вихідного рівня. Позитивні зміни ІР були дещо меншими (збільшення на 17,4 % від вихідного рівня), проте також достовірними. В подальшому показники функціонального стану ендотелію продовжували зростати, і наприкінці терміну спостереження під впливом терапії об'ємна швидкість кровотоку в І і ІІ групах була більшою, ніж при госпіталізації на 42,3 %, а ІР – на 23,1 %. Треба наголосити, що додавання ІАПФ, незалежно від препарату, забезпечувало 12,3 % приросту показників відновлення функції ендотелію. За даними літератури, достовірний вплив периндоприлу на підвищення вивільнення брадикініну ендотелієм судин підтверджений використанням блокатора рецепторів брадикініну ікатибанту, який при додаванні до терапії периндоприлом пригнічує ефект останнього [13].

Наша практика показала, що додавання цільових доз ІАПФ до стандартної терапії значно покращує функцію ендотелію резистивних судин уже протягом перших тижнів лікування [2].

Підвищення при СН рівня медіаторів запалення тісно корелює з погіршенням прогнозу. Їх негативна дія у хворих на ГІМ опосередкована через активацію процесів ремоделювання.

Вихідні значення СРП, ІЛ-6, ФНП-a були більш ніж утричі вищими, ніж у хворих на хронічну ІХС аналогічного віку. У процесі ефективного лікування показники прозапальної ланки цитокінів поступово зменшувалися, наприкінці дослідження різниця показників порівняно з вихідними була достовірною. Необхідно відзначити, що низькодозова терапія периндоприлом за ефектом пригнічення таких факторів запалення, як СРП, ІЛ-6, не поступалася повнодозовому лікуванню каптоприлом. Разом з тим, достовірні зміни ФНП-a спостерігали лише у хворих І групи – зменшення на 27,7 %. Механізм втягнення ФНП-a у процес дилатації ЛШ пов'язаний з активацією та пошкоджувальною дією металопротеїназ. Активація останніх призводить до розчинення фібрилярного колагену, що огортає та зв'язує кардіоміоцити у волокна. Очевидно, це спричиняє порушення структури міокардіальних волокон, деструкції та ремоделювання міокарда [11].

У хворих, у яких виникли повторний ГІМ, серцево-судинна смерть, рівень СРП у 2,1 разу, а ІЛ-6 – в 1,5 разу був вищим, ніж у цілому в досліджуваній популяції. На негативному прогностичному значенні підвищених рівнів прозапальних цитокінів наголошували й інші автори [1].

Кардіотоксичний ефект СРП проявляється через активування системи комплементу в макроальбумінових комплексах, що призводить до змін іонної проникності мембран кардіоміоцитів. Підвищується внутрішньоклітинний вміст кальцію та ушкодження клітини. Цей процес має першочергове значення в патологічному ремоделюванні серця внаслідок ГІМ [15].

Хворі краще переносили лікування периндоприлом у поєднанні з індапамідом, ніж каптоприлом. Протягом 6 міс лікування тільки у 4 (6,0 %) осіб І групи зареєстрували погану переносність призначеної терапії. У групі каптоприлу цей показник у чотири рази був вищим – 20 (24,0 %) хворих. Найчастішим проявом негативної дії ІАПФ була надмірна гіпотензивна дія, що супроводжувалася переважно загальномозковою симптоматикою, – в одного хворого І групи та 10 хворих – ІІ. Цей феномен переважно спостерігали протягом першого місяця лікування, і він потребував корекції дози препаратів. Побічні ефекти спостерігали у 5 (4,8 %) хворих, що приймали каптоприл: у 3 – сухий кашель, в одного хворого – підвищення рівня креатиніну вдвічі, що зумовило відміну препарату в цих хворих. В одного хворого ІІ групи відзначено гіперкаліємію, що потребувала корекції лікування. В результаті застосування комбінації периндоприлу та індапаміду побічних ефектів у хворих похилого віку не споcтерігали.

Висновки

Антигіпертензивна терапія периндоприлом та індапамідом у хворих з артеріальною гіпертензією в післяінфарктний період сприяла зменшенню середньодобового рівня артеріального тиску на (8,2±0,6) мм рт. ст., максимально впливаючи на денну варіабельність артеріального тиску, достовірно знижуючи її на (6,7±0,6) мм рт. ст.

Використання периндоприлу та індапаміду у хворих похилого віку з артеріальною гіпертензією більш активно, ніж застосування каптоприлу, впливало на ознаки лівошлуночкової недостатності та лівошлуночкову дисфункцію, запобігаючи прогресуванню післяінфарктного ремоделювання.

Призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту в комплексній терапії у хворих на артеріальну гіпертензію позитивно впливало на динаміку вмісту С-реактивного протеїну та інших прозапальних цитокінів, достовірно зменшуючи рівень показників системного запалення протягом 6 міс лікування.

Комбінація периндоприлу та індапаміду позитивно впливає на відновлення ендотеліальної функції судин у хворих на артеріальну гіпертензію в післяінфарктний період, про що свідчить достовірне збільшення об'ємної швидкості кровотоку на 42,3 % та індексу реактивності судин на 23,1 %.

При відсутності побічних дій комбінація периндоприлу та індапаміду в осіб похилого віку краще переносилася, ніж каптоприл, особливо у хворих віком понад 80 років. Комбінація периндоприлу та індапаміду в чотири рази рідше, ніж каптоприл, спричиняла випадки гіпотензії, тим самим покращуючи прихильність до лікування.

Література

1.Амосова К.М., Чопяк В.В., Рябцев О.В. та ін. Зміни показників системного запалення у хворих похилого віку з гострим інфарктом міокарда із зубцем Q під впливом лікування з включенням різних доз інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту // Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 1. – С. 21-25.

2.Батушкин В.В. Вплив високих доз диротону на особливості перебігу ГІМ без зубця Q та супутньою гіпертонічною хворобою залежно від ступеня порушення функції ендотелію та тромбоцитарного гемостазу // Укр. мед. часопис. – 2005. – № 4. – С. 42-47.

3.Батушкін В.В., Мальчевський В.Л., Гема А.І. та ін. Спосіб діагностики порушення функціонального стану ендотелію периферичних артерій в осіб на гострий коронарний синдром. Деклараційний патент на корисну модель 7425 7 А61В8/06 15.06.2005. – Бюл. – № 6. – С. 4-5.

4.Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кушнир С.П. и др. Сравнительная оценка ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента разных поколений у больных с острым инфарктом миокарда: влияние на процесс ранней дилатации полости левого желудочка сердца // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 3. – С. 26-29.

5.Полонецкий Л.З., Полонецкий И.Л., Лахонько Л.Н. Влияние эналаприла на динамику латентной сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда // Кардиология. – 2001. – № 11. – С. 40-42.

6.ACC/AHA Guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction-Executive summary // JACC. – 2004. – Vol. 44. – P. 671-719.

7.Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Finardi G. et al. Perindopril versus captopril: efficacy and acceptability in an Italian multicenter trial // Amer. J. Med. – 1992. – Vol. 92. – P. 798-835.

8.Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J. et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function: results of substudy of the EUROPA study – PERTINENT // Cardiovasc. Res. – 2007. – Vol. 73. – P. 237-246.

9.Cockcroft J. ACE inhibition in hypertension. Focus on perindopril // Amer. J. Cardiovasc. Drugs. – 2007. – Vol. 7. – P. 1175-1178.

10.Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome // Arch. Intern. Med. – 2006. –Vol. 166. – Р. 659-666.

11.Griendling K.K., Marphy T.J., Wayne R. et al. Molecular biology of the rennin-angiotensin system // Clin. Invest. – 1993. – Vol. 87. – P. 1816-1828

12.Mancia G., DeBacker G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: Task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 5. – P. 1105-1187.

13.Okrucka A., Рechan J., Кratochvilova H. Effects of the ACE inhibitor perindopril on endothelial and platelet functions in essential hypertension // Platelets. – 1998. – Vol. 9. – P. 63-67.

14.Paredos P.E. Endotelial disfunction in the pathogenesis of atherosclerosis // Clin. Appl. Thromb. Hemost. – 2001. – Vol. 7. – P. 276-280.

15.Verma S., Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction // Brit. Med. J. – 2004. – Vol. 329. – P. 1248-1249.

В.В. Батушкін.

Міська клінічна лікарня № 5, м. Київ.

Укркардіо