Небиволол в лечении больных с гипертонической болезнью и сопутствующим абдоминальным ожирением.

Артериальная гипертензия (АГ) и ожирение (или гипертоническая болезнь (ГБ) и абдоминальное ожирение) часто сочетаются, их комбинация значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых катастроф. По данным Фремингемского исследования, избыточная масса тела (ИМТ) наблюдается у 40–75 % больных с АГ [10]. В свою очередь, АГ при абдоминальном ожирении встречается в 6 раз чаще, чем у больных с нормальной массой тела [6]. Для больных с АГ в сочетании с абдоминальным ожирением характерным является увеличение сердечного выброса, нормальное или сниженное общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), повышение объема интерстициальной жидкости, увеличение давления наполнения левого желудочка. Увеличение массы жировой ткани на 10 % ведет к среднему увеличению артериального давления (АД) на 6/4 мм рт. ст. Снижение веса у пациентов с ожирением приводит к умеренному снижению АД [6, 8].

Между АГ и ожирением установлена значительная патогенетическая связь. Интегрирующая роль в развитии АГ и абдоминального ожирения принадлежит увеличению симпатической активности, повышению активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС), увеличению концентрации внутриклеточного кальция, формированию инсулинорезистентности (ИР) [6, 7, 8,]. Однако многие звенья в механизмах развития и прогрессирования данных заболеваний остаются не изученными.

Актуальной проблемой является выбор эффективного и безопасного варианта лечения АГ у больных с абдоминальным ожирением. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертензии (2007), при лечении АГ у больных с метаболическими нарушениями предпочтение следует отдавать антигипертензивным препаратам первой линии и среди них, прежде всего, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторам рецепторов ангиотензина II (БРА II) и антагонистам кальция [12]. Показано, что данные группы препаратов, с одной стороны, обладают выраженным антигипертензивным действием, доказанными органопротекторными свойствами, а с другой – не оказывают неблагоприятного влияния на метаболические показатели (параметры липидного, углеводного, пуринового обменов) у больных с АГ.

Вместе с тем очень часто у больных с АГ с метаболическими изменениями имеется клинически и патогенетически оправданная необходимость применения b-адреноблокаторов (b-АБ). Прежде всего, речь идет о значительной по численности группе больных АГ с абдоминальным ожирением и с проявлениями гиперсимпатикотонии. В этих случаях препаратами выбора могут быть b-АБ с высокой кардиоселективностью, с отсутствием внутренней симпатомиметической активности, а также b-АБ с наличием a-адреноблокирующих свойств [5, 6, 7]. Указанные подгруппы b-АБ сочетают в себе высокую эффективность, органопротекторные свойства и метаболическую нейтральность (а в некоторых работах продемонстрирована способность отдельных представителей b-АБ улучшать параметры углеводного и липидного обменов) [12, 13, 23]. В ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований продемонстрировано достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности при использовании b-АБ [11, 13, 14, 19].

Особый интерес с точки зрения перспективности применения у больных с ГБ в сочетании с метаболическими изменениями, в том числе у больных с абдоминальным ожирением, представляет высокоселективный b-АБ небиволол.

Небиволол имеет уникальные фармакокинетические характеристики. Это наиболее селективный из доступных в клинической практике b-АБ, обладающий выраженным вазодилатирующим действием благодаря способности повышать эндогенную выработку оксида азота [9, 20–22].

В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение влияния бета-адреноблокатора небиволола на клинические, гемодинамические и метаболические показатели, а также структурно-функциональные параметры левого желудочка сердца и сонных артерий у больных с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением.

Материал и методы

Обследовано 39 больных с ГБ II стадии, повышением АД 1–2-й степени (по классификации Украинского общества кардиологов, 2004) [5] в сочетании с абдоминальным ожирением 1-й cтепени. Возраст больных – 32–64 лет (в среднем (46±5) лет). Мужчин было 18, женщин – 21. Контрольную группу составили 13 практически здоровых лиц. Повышение АД 1-й степени отмечено у 19 больных, 2-й степени – у 20.

Метаболический синдром (МС) выявлен у 29 больных: 14 пациентов имели три компонента МС, 15 – четыре компонента. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – стабильная стенокардия II функционального класса выявлена у 5 обследованных, сердечная недостаточность (СН) I стадии – у 8 пациентов.

ГБ, ИБС и СН диагностировали на основании клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных исследований в условиях специализированного кардиологического отделения.

Наличие ожирения диагностировали по уровню индекса Кетле: масса тела/рост. Критерием ожирения 1-й степени было повышение индекса Кетле до 30,0–34,9 кг/м2. Абдоминальный характер ожирения диагностировали антропометрическим методом путем измерения окружности талии (ОТ) на уровне пупка: у мужчин – при ОТ больше 102 см и у женщин – больше 88 см [5, 14].

МС диагностировали в соответствии с рекомендациями Украинского общества кардиологов (2004) при наличии 3 и более компонентов: повышенное АД (выше 130/85 мм рт. ст.); абдоминальное ожирение (ОТ больше 102 см у мужчин и больше 88 см у женщин); гипергликемия натощак (уровень глюкозы крови натощак больше 6,1 ммоль/л); гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов (ТГ) больше 1,69 ммоль/л); снижение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее 1,04 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин [5, 8, 12].

Обследование больных включало: общепринятые клинико-инструментальные и биохимические методы.

Оценку нарушений липидного обмена проводили с помощью определения в сыворотке крови уровней общего холестерина (ОХС), ТГ, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и ХС ЛПВП.

Для оценки чувствительности тканей к инсулину определяли уровень глюкозы сыворотки крови натощак глюкозооксидазным методом и уровень инсулина сыворотки крови натощак при помощи анализатора "Humalyzer-2000" иммуноферментным методом с использованием наборов "Инсулин-ELIZA" фирмы "DRG" (США).

Состояние инсулинорезистентности диагностировали при значении индекса HOMA больше 3,0. Данный индекс рассчитывали по формуле: уровень инсулина крови натощак (мЕД/мл), умноженный на уровень глюкозы крови натощак (моль/л) и разделенный на 22, 5 [8, 17].

Всем больным, включенным в исследование, проводили суточное мониторирование АД с помощью аппарата "Meditech ABPM-02/M" ("Meditech", Венгрия). В суточном профиле АД рассчитывали следующие показатели: средние значения систолического АД (САД) за сутки (САДсут), день (САДд), ночь (САДн) и средние значения диастолического АД (ДАД) – соответственно ДАДсут, ДАДд, ДАДн; вариабельность АД (для САД – ВСАДд, ВСАДн, для ДАД – ВДАДд, ВДАДн) как стандартное отклонение от соответствующих средних показателей АД; нагрузку давлением оценивали по индексу времени (ИВ) как процент показателей АД выше 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью. Суточный индекс (СИ), характеризующий суточный ритм АД, рассчитывали по формуле:

СИ = ((АДд-АДн) : Дд) х 100 %,

соответственно для САД и ДАД. По величине СИ больные были разделены на четыре группы: "dipper" – с нормальным снижением АД ночью (СИ 10–20 %); "non-dipper" – с недостаточным снижением АД ночью (СИ – 0–10 %); "night-pеаker" – со стойким повышением АД ночью (СИ меньше 0 % – негативные значения); "over-dipper" – чрезмерное снижение АД в ночные часы (СИ больше 20 %). Типы "night-pеаker" и "non-dipper" рассматривали как ночную гипертензию. Оценивали также следующие показатели: величину утреннего подъема АД, определяемую по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч утра, и скорость прироста АД в утренние часы (отношение величины утреннего подъема АД к длительности подъема АД) [4].

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате "Aloka SSD-280 LS" в В- и М-режимах по общепринятой методике [3]. Диастолическую функцию сердца изучали с использованием допплерографии по максимальной скорости раннего диастолического наполнения (пик Е), максимальной скорости предсердного диастолического наполнения (пик А) и их отношению (Е/А); а также по времени изоволюмического расслабления левого желудочка (IVRT) и времени замедления раннего наполнения (DT).

Для исследования структурно-функционального состояния сонных артерий применяли метод цветного допплеровского картирования на аппарате "Logic-5" ("General Electric", США) в положении пациента лежа в покое. Оценивали линейную скорость кровотока (ЛСК), диаметр сосуда (Д) и толщину комплекса интима-медиа (КИМ) [12, 13, 14].

Небиволол (небилет, "Berlin-Chemie", Германия) назначали в дозе 5–10 мг в сутки однократно, длительность терапии – 12 нед. Обследование проводили до и после курса лечения небивололом.

Все данные, полученные в результате исследования, обработаны с помощью программного обеспечения SPSS методами вариационной статистики на персональном компьютере типа IBM PC/AT Pentium II с вычислением средней величины М, среднеквадратического отклонения S, средней ошибки средней величины m, t-критерия достоверности, значения достоверности Р.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием проводимой терапии небивололом у обследованных больных с ГБ с повышением АД 1–2-й степени в сочетании с абдоминальным ожирением 1-й степени обнаружено существенное улучшение показателей, характеризующих клиническое состояние: статистически значимое снижение частоты и выраженности жалоб кардиального и церебрального характера (головных болей, сердцебиения).

После монотерапии небивололом в течение 12 нед у 30 (76 %) больных было достигнуто целевое АД и зарегистрировано в целом по группе больных достоверное снижение показателей АД. В динамике терапии небивололом также обнаружено достоверное снижение частоты сокращений сердца (ЧСС). Для достижения описанного снижения АД у 12 больных (30 %) потребовалась суточная дозировка небиволола 5 мг, у 27 больных (70 %) – 10 мг.

Под влиянием лечения небивололом обнаружены положительные сдвиги в показателях суточного профиля АД. Так, до лечения у больных с ГБ в сочетании с ожирением выявляли следующую частоту различных профилей САД: "dipper" – 31 %; "non-dipper" – 51 %; "nigth-peaker" – 15 %; "over-dipper" – 3 %. Через 8 нед терапии небивололом обнаружено двухкратное достоверное снижение частоты "ночной гипертензии", двухкратное достоверное увеличение частоты профиля типа "dipper", а также достоверное снижение частоты профиля типа "nigth-peaker". В зависимости от характера суточного профиля АД обследованные больные после терапии небивололом распределились следующим образом: "dipper" – 64 % (Р<0,05); "non-dipper" – 25 % (Р<0,05); "nigth-peaker" – 6 % (Р<0,05); "over-dipper" – 5 % (Р>0,05).

Терапия небивололом также приводила к статистически значимому снижению среднеинтегральных показателей суточного профиля АД и уменьшению показателей "нагрузки давлением" у всех больных с ГБ с сопутствующим абдоминальным ожирением.

Индекс времени САДсут уменьшился на (41,2±2,1) % (Р<0,001), индекс времени ДАДсут – на (30,2±1,4) % (Р<0,001). Нормированные индексы площади (ИП) САДсут и ДАДсут также достоверно изменились (D ИП CАДсут – -(15,5±3,0) мм рт. ст., Р<0,001; D ИП ДАДсут – -(15,0±1,8) мм рт. ст., Р<0,05).

Наиболее выраженное снижение АД и ЧСС отмечалось в ночные часы. Необходимо отметить существенный антигипертензивный эффект препарата в ночное время суток: САДн снизилось на 21 % (Р<0,001), ДАДн – на 17 % (Р<0,001). Степень утреннего подъема САД снизилась с (42,1±3,7) до (27,8±3,0) мм рт. ст. (Р<0,001), ДАД – с (33,1±2,8) до (21,0±3,0) мм рт. ст. (Р<0,01); скорость утреннего подъема САД – с (14,7±1,1) до (7,0±0,8) мм рт. ст./ч (Р<0,001), ДАД – с (10,1±1,0) до (6,1±0,9) мм рт. ст./ч (Р<0,05).

Статистически достоверными были изменения показателей вариабельности САД и ДАД в течение суток и в дневные часы. Следует отметить, что небиволол у больных с ГБ в сочетании с абдоминальным ожирением оказывал равномерный антигипертензивный эффект на протяжении 24 ч.

При оценке параметров внутрисердечной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка с помощью эхокардиографического исследования у больных с ГБ с абдоминальным ожирением получены следующие данные. Под влиянием монотерапии небивололом у обследованных пациентов достоверно улучшались показатели диастолической функции левого желудочка сердца: наблюдали статистически значимое увеличение соотношения пик Е/пик А – с 0,88±0,03 до 1,08±0,04 (Р<0,05) за счет достоверного уменьшения пика А – с (0,63±0,07) до (0,52±0,06) м/с (Р<0,05), а также достоверное уменьшение показателя DT – с (228,1±7,5) до (184,1±5,2) мс (Р<0,05).

В процессе лечения небивололом достоверных изменений показателей массы миокарда и индекса массы миокарда левого желудочка, фракции выброса и скорости укорочения циркулярных волокон миокарда не обнаружено.

При исследовании структурно-функциональных параметров сонных артерий у обследованных больных с ГБ II стадии, повышением АД 1–2-й степени до начала терапии небивололом не обнаружено достоверного увеличения толщины КИМ сонных артерий по сравнению с практически здоровыми лицами контрольной группы (толщина КИМ сонных артерий составляла: правой – (0,67±0,12) мм, левой – (0,73±0,15) мм). У обследованных больных в сонных артериях также не обнаружено атеросклеротических бляшек. Монотерапия небивололом в течение 12 нед у данного контингента больных не привела к достоверным изменениям толщины КИМ.

Анализ показателей липидного обмена в динамике лечения выявил, что монотерапия небивололом в течение 12 нед у больных с ГБ и абдоминальным ожирением не приводила к достоверному изменению уровней ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП в сыворотке крови в целом по группе больных. При этом уровень ТГ в сыворотке крови у обследованных больных после терапии небивололом статистически значимо снизился

При исследовании показателей углеводного обмена в динамике терапии небивололом не обнаружено достоверных изменений уровня глюкозы сыворотки крови натощак у больных, включенных в исследование. Вместе с тем обнаружено статистически достоверное (Р<0,05) снижение индекса инсулинорезистентности (индекса НОМА) – с (6,2±0,6) до (2,3±1,2) – в целом в группе больных после монотерапии небивололом в течение 12 нед.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о значимом антигипертензивном эффекте монотерапии небивололом у больных с ГБ с повышением АД 1–2-й степени с наличием абдоминального ожирения 1-й степени. Важно отметить, что монотерапия небивололом у данной категории больных не только приводила к достоверному снижению уровней "случайного" АД, но и способствовала статистически значимому улучшению параметров суточного профиля АД. Под влиянием терапии небивололом достоверно снижаются среднеинтегральные показатели суточного профиля АД, индекса времени САД и ДАД, нормированного ИП САДсут и ДАДсут; степени и скорости утреннего подъема АД. Необходимо подчеркнуть, что антигипертензивное действие небиволола реализовывалось равномерно на протяжении 24 ч.

Отмеченные изменения показателей суточного профиля АД, полученные под действием небиволола, имеют большое клиническое значение для профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений. Речь идет, прежде всего, о таких благоприятных эффектах небиволола, как снижение степени и скорости утреннего подъема АД, снижение показателей "нагрузки давлением" в течение суток, снижение показателей вариабельности САД и ДАД в дневные часы и в течение суток.

Обсуждая результаты изучения влияния небиволола на показатели ремоделирования сердца и сосудов, необходимо отметить, что при отсутствии достоверных сдвигов в выраженности гипертрофии левого желудочка и толщины КИМ сонных артерий за столь короткий 12-недельный период все же было обнаружено статистически значимое улучшение показателей диастолической функции левого желудочка сердца. Этот эффект небиволола обусловлен выраженным антигипертензивным действием препарата, его нормализующим влиянием на суточный профиль АД, описанной способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка при длительном применении [1, 2] и имеет, несомненно, большое значение для замедления ремоделирования сердца и предупреждения развития СН.

Большой теоретический и практический интерес вызывает влияние b-АБ на метаболические параметры, в частности, на состояние липидного и углеводного обменов, которые в значительной степени определяют развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с ГБ. Важными с этой точки зрения являются результаты настоящего исследования, которые указывают на возможность достоверного снижения инсулинорезистентности и уровней ТГ в крови у больных с ГБ в сочетании с абдоминальным ожирением под действием монотерапии небивололом в течение 12 нед. Полученные данные согласуются с результатами ряда авторитетных исследований и положением "Рекомендаций по лечению артериальной гипертензии" Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов (2007), в которых указывается на особое место небиволола среди других b-АБ, применяемых с целью коррекции метаболических нарушений. В частности, отмечается отсутствие негативных метаболических эффектов и способность данного препарата снижать частоту вновь выявленного сахарного диабета [1, 2, 16].

Обсуждая механизмы выявленного в настоящем исследовании положительного действия небиволола на чувствительность тканей к инсулину и уровни ТГ, необходимо проанализировать динамику массы тела у обследованных больных в ходе терапии, поскольку изменения массы тела значимо коррелируют с параметрами липидного и углеводного обменов. В проведенном исследовании в динамике терапии небивололом в целом по группе больных не обнаружено достоверных изменений массы тела, индекса масса тела/рост2 и ОТ. Однако у 43 % больных было отмечено снижение массы тела на 1–2 % от исходного уровня. Причиной таких изменений, вероятно, было то, что монотерапия небивололом проводилась на фоне гипокалорийной диеты и рекомендаций по повышению физической активности в виде ежедневной ходьбы не менее 0,5 ч. Следовательно, положительные сдвиги метаболических параметров в настоящем исследовании под влиянием небиволола могли быть связаны и со снижением массы тела у значительной части больных, а небиволол в отличие от ряда b-АБ [18] не способствовал увеличению массы тела.

Таким образом, монотерапия небивололом у больных с ГБ и абдоминальным ожирением оказывает выраженное антигипертензивное действие, благоприятное влияние на параметры суточного профиля АД, диастолическую функцию левого желудочка, чувствительность тканей к инсулину и показатели липидов крови. Указанные положительные эффекты небиволола обусловлены важными фармакокинетическими особенностями препарата, к которым, прежде всего, относятся высокая селективность, наличие значимого вазодилатирующего действия, связанного со способностью препарата увеличивать продукцию оксида азота эндотелием [15, 20, 22]. Небиволол является препаратом выбора у больных с ГБ в сочетании с абдоминальным ожирением, ассоциированным с нарушениями липидного обмена и инсулинорезистентностью, и может существенно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных.

Выводы

Монотерапия небивололом у больных с гипертонической болезнью, повышением артериального давления 1–2-й степени в сочетании с абдоминальным ожирением 1-й степени оказывает выраженное антигипертензивное действие и приводит к достоверному улучшению показателей суточного профиля артериального давления: снижению среднеинтегральных показателей суточного профиля артериального давления; снижению индекса времени систолического и диастолического артериального давления, нормированного индекса площади суточного систолического и диастолического артериального давления; снижению степени и скорости утреннего подъема артериального давления. Положительной стороной действия небиволола у данной категории больных являлась обнаруженная равномерность антигипертензивного действия на протяжении 24 ч.

На фоне терапии небивололом в течение 12 нед у больных с гипертонической болезнью, повышением артериального давления 1–2-й степени в сочетании с абдоминальным ожирением 1-й степени выявлено достоверное улучшение показателей диастолической функции левого желудочка сердца.

Монотерапия небивололом на протяжении 12 нед у больных с гипертонической болезнью, повышением артериального давления 1–2-й степени в сочетании с абдоминальным ожирением 1-й степени приводила к достоверному снижению инсулинорезистентности и уровней триглицеридов в сыворотке крови.

Длительная монотерапия небивололом у больных с гипертонической болезнью, повышением артериального давления 1–2-й степени в сочетании с абдоминальным ожирением 1-й степени является эффективным и безопасным вариантом лечения данной категории больных.

Литература

1.Барт Б.Я., Беневская В.Ф., Бувальцев В.И., Бороненков Г.М. Использование небиволола при лечении гипертонии у женщин в постменопаузе // Кардиология. – 2002. – № 42 (8). – С. 20-24.

2.Глезер М.Г. и др. Сравнительная эффективность лечения небивололом и бисопрололом больных артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – № 3 (5). – С. 1-8.

3.Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю. Клиническая ультразвуковая диагностика. Руководство для врачей: В 2 томах. – М.: Медицина, 1987. – Т. 1. – С. 43-155.

4.Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. – М.: Русский врач, 1998. – 100 с.

5.Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2004. – 83 с.

6.Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Практическое руководство / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 528 с.

7.Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія (2-ге вид. доп.). – К.: Моріон, 2002. – 204 с.

8.Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Consiliym mydicum. – 2002. – № 11. – С. 587-590.

9.Dawes M., Brett S., Chowienczyk P. et al. The vasodilatator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // Br. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 460-463.

10.Ho et al. Framingham Heart Study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1993. – Vol. 22. – P. 6-13.

11.Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit. Med. J. – 1999. – Vol. 318. – P. 1730-1737.

12.Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 11. – P. 1-75.

13.Hedblad B., Wikstrand J. et al. Low dose metoprolol CR and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: main results from the Beta-Bloker Cholesterol-Lowering Asymptom-atic Plague Study (BCAPS) // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1721-1726.

14.Heidenreich P.A., McDonald K.M., Hastie T. et al. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonist, and nitrates for stable angina // JAMA. – 1999. – Vol. 281. – P. 1927-1936.

15.Ignaro L.J. Role of nitric oxide in cardiovascular diseases // 5th International Meeting on Nitric Oxide "Nitric Oxide and its role in cardiovascular diseases". – Paris, 4–5 May, 2007. – P. 6-8.

16.Kaiser T., Heise T., Nosek L. et al. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patiant // J. Hypertension. – 2006. – Vol. 24. – P. 1397-1407.

17.Redon J. Cardio-metabolic effects of antihypertensive treatment // 5th International Meeting on Nitric Oxide "Nitric Oxide and its role in cardiovascular diseases". – Paris, 4–5 May, 2007. – P. 34-36.

18.Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypotesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gane: a systematic analysis // Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 250-254.

19.Shekelle P.G., Rich M.W., Morton S.C. et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race,gender,and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41. – P. 1529-1538.

20.Tzemos N., Lim P.O., MacDonald T.M. Nebivolol reverses endotelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, doubl-blind, crossover study // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 511-514.

21.Van Nueten L. et al. Overview of therapeutic and safety of Nebivolol in the treatment of hypertension. JRF Clinical Research Report on R67555. – December, 1994.

22.Wilkinson I.B. Beta-blockers: yes or not? // 5th International Meeting on Nitric Oxide "Nitric Oxide and its role in cardiovascular diseases". – Paris, 4–5 May, 2007. – P. 38-40.

23.Wiklund O. et. al. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: 3-year randomised study // Stroke. – 2002. – Vol. 33. – P. 572-577.

С.Н. Коваль, О.В. Мысниченко.

ГУ "Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины", г. Харьков.

Укркардіо