Эффективность и безопасность нового бактериального иммуномодулятора в профилактике острых инфекций нижних дыхательных путей. Рандомизированное открытое контролируемое клиническое исследование

Цель настоящего исследования

Цель настоящего исследования сводилась к тому, чтобы оценить эффективность и безопасность применения Исмижена/ Респиброна* — нового иммуномодулирующего лизата, изготовленного по технологии механического лизиса бактерий (РМBL), — для профилактики инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП) у взрослых по сравнению: 1) с лизатом, полученным с помощью химического лизиса бактерий (CLBL); 2) отсутствием иммуномодулирующего лечения (NT). В исследование в общей сложности было включено 69 пациентов, 36 женщин (52 %) и 33 мужчины (48 %), в возрасте 18–82 лет (среднее ± станд. откл.: 63,8 ± 3,1), с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей. Всех пациентов случайным образом распределили на три группы. Пациенты первых двух групп (MLBL и CLBL) получали открытым способом необходимый препарат (одна таблетка и одна капсула в день соответственно) в течение 10 дней в месяц в течение трех месяцев подряд, после чего за пациентами наблюдали еще три месяца. ИНДП во время периода лечения: в NT-группе у 22 (96 %) пациентов наблюдался по крайней мере один острый эпизод (всего 41 эпизод); в MLBL-группе у 5 (22 %) пациентов было зарегистрировано 7 эпизодов, в CLBL-группе у 16 (70 %) пациентов было зарегистрировано 16 эпизодов. Различия между группами были статистически значимы в пользу MLBL-груп­пы. В этой же группе в первый месяц лечения не отмечалось ИНДП. Среднее количество острых эпизодов (первичная конечная точка исследования) было достоверно ниже (p < 0,05) в MLBL-группе по сравнению с CLBL- и NT-группами (0,3 ± 0,63 против 0,9 ± 0,7 и против 1,7 ± 0,9). Во время трех месяцев лечения достоверно меньшее количество пациентов в MLBL-группе нуждалось в антибиотикотерапии и жаловалось на диспноэ по сравнению с двумя другими группами.

Пациенты всех трех групп не сообщали о развитии каких-либо побочных эффектов.

Введение

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) играют важную роль в увеличении риска развития хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ) и нарушении качества жизни пациентов. ИНДП, помимо этого, значительно увеличивают затраты Национальной службы здравоохранения, поскольку являются одной из главных причин госпитализации пациентов и расходов на медикаменты.

Дети раннего возраста и старики более чувствительны к инфекциям нижних дыхательных путей по сравнению с остальными возрастными группами. Высокая экспозиция к инфекционным агентам вследствие ранней социализации и замедление сдвига Тh1–Тh2-лимфоцитов являются основными причинами ИНДП в раннем детстве [2, 4]. В пожилом возрасте прогрессивное снижение клиренса слизистых оболочек, дефицит иммуноглобулина А (IgA) и длительное воздействие факторов риска увеличивают чувствительность к ИНДП, особенно у пациентов с ХОЗЛ [5]. Общепризнано, что ИНДП являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с ХОЗЛ, особенно в пожилом возрасте [6]. В Италии ежегодно около 6 млн пациентов с ХОЗЛ имеют одно обострение хронического бронхита или более. Во всем мире ИНДП ответственны за 28 % смертей, зарегистрированных в раннем детстве [7].

Отсюда следует, что важной задачей клинической практики и экономики здравоохранения является замедление или, лучше, остановка вышеупомянутой тенденции с помощью профилактики развития ИНДП.

Перспектива использования иммуномодулирующих средств для восстановления иммунологической защиты у этих пациентов выглядит весьма интересной. Положительные результаты были получены при использовании перорального иммуномодулирующего средства, содержащего 36 млрд бактерий, у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких [11]. Это средство модулировало синтез цитокинов и дегрануляцию тучных клеток, усиливало экспрессию молекул адгезии на поверхности нормальных человеческих моноцитов и гранулоцитов.

Недавно на рынке появилось новое сублингвальное иммуномодулирующее средство Респиброн®, которое представляет собой бактериальный лизат, состоящий из 48 млрд бактерий (8 видов) и полученного с помощью механического лизиса бактерий (MLBL).

Цель настоящего исследования сводилась к тому, чтобы оценить эффективность и безопасность применения этого нового иммуномодулирующего препарата (MLBL) для профилактики инфекций дыхательных путей по сравнению: 1) с лизатом 36 млрд бактерий, полученным с помощью химического лизиса бактерий (CLBL); 2) с отсутствием иммуномодулирующего лечения (NT).

1. Пациенты и методы исследования

 1.1. Дизайн исследования

Настоящее открытое рандомизированное контролируемое параллельно-групповое клиническое исследование было выполнено с октября 2001 г. по июнь 2002 г. в отделении оперативной пульмонологии Azienda Sanitaria Locale № 4 of Terni (Италия).

1.2. Пациенты

В исследование включали пациентов обоих полов в возрасте старше 18 лет с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей (3 или более обострения за последние 12 месяцев).

Критерии исключения из исследования:

— пациенты в возрасте ≤ 18 лет;

— пациенты, у которых за последние 12 месяцев было менее 3 обострений ИНДП;

— пациенты с бронхоэктазами;

— пациенты с раком;

— пациенты с аутоиммунными заболеваниями;

— пациенты с туберкулезом в активной фазе;

— пациенты с иммунодефицитом;

— пациенты, получавшие антибиотики в течение 3 дней, предшествующих исследованию;

— пациенты с психическими расстройствами;

— пациенты с первичной интерстициальной пневмопатией;

— пациенты, принимавшие участие в других клинических исследованиях за последние 3 месяца.

С учетом вышеприведенных критериев в исследование в общей сложности было включено 69 пациентов, 36 женщин (52 %) и 33 мужчины (48 %), в возрасте 18–82 лет (среднее ± станд. откл.: 63,8 ± 3,1). С помощью программы SAS (SAS® Institute Inc., Кэри, США) все пациенты были случайным образом распределены в три экспериментальные группы: MLBL, CLBL и NT. В исходных условиях выделенные группы статистически не различались по возрасту, полу и наклонностям к табакокурению (табл. 1). Кроме того, выделенные группы были однородны по числу инфекционных респираторных эпизодов, наблюдавшихся в течение 12 месяцев до начала настоящего исследования, длительности этих эпизодов и количеству дней антибиотикотерапии (табл. 2).

Сопутствующие заболевания представлены в табл. 3. Наиболее частыми нозологиями у включенных пациентов были ХОЗЛ и астма.

1.3. Иммуномодулирующие средства, тестированные в настоящем исследовании

MLBL является иммуномодулирующей вакциной, полученной путем механического лизиса с помощью сонификации 48 млрд бактерий, принадлежащих к следующим видам: S.aureus, S.pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, H.influenzae, N.catarrhalis. Продукт выпускается в виде таблеток, содержащих 50 мг лиофилизированного лизата, из которых 7 мг содержит 48 млрд бактерий, а 43 мг — формообразующие вещества.

MLBL стимулирует естественную защиту организма. Было показано, что он обладает протективной активностью против экспериментальных инфекций путем индукции специфического гуморального иммунитета.

Иммуномодулирующие свойства MLBL связывают:

— с восстановлением свойств клеточной мембраны Т-лимфоцитов в случае избирательного дефицита IgA;

— усилением неспецифического ответа на поликлональные митогены у здоровых субъектов и пациентов;

— небольшим увеличением числа циркулирующих иммунных комплексов.

Наличие специфического ответа у лиц, получавших MLBL, выявлялось по стимуляции in vitro их лимфоцитов в присутствии бактериального лизата, оказывавшего адъювантный эффект на макрофагально-моноцитарную систему.

CLBL представляет собой иммуномодулирующую вакцину, полученную с помощью химического лизиса 36 млрд бактерий, принадлежащих к следующим видам:H.influenzae, D.pneumoniae, K.pneumoniae, S.pyogenes, K.ozaenae, S.aureus, S.viridians, N.catarrhalis.

Продукт выпускают в виде капсул, содержащих 7 мг лиофилизированного лизата (что соответствует 36 млрд бактерий).

1.4. Режим терапии

Пациенты первой группы получали сублингвально одну таблетку MLBL каждое утро в течение 10 дней в месяц в течение 3 месяцев. Пациенты второй группы получали перорально одну капсулу CLBL по той же схеме, что и пациенты первой группы. Пациенты третьей группы (NT) не получали какого-либо иммуномодулирующего лечения.

Первичной конечной точкой исследования, отражающей эффективность лечения, служило количество инфекционных обострений, зарегистрированных в течение трех месяцев терапии в каждой из трех групп пациентов.

Вторичными конечными точками исследования были:

— длительность острых эпизодов;

— потребность в антибиотиках во время инфекционного эпизода;

— побочные эффекты, о которых сообщали пациенты.

Пациентов обследовали в исходных условиях (Т0), что подразумевало запись демографических данных, сбор медицинского анамнеза с особым акцентом на предыдущих респираторных инфекциях (количество эпизодов за предшествующий год), проведение объективного обследования и учет сопутствующей терапии.

Последующие оценки были выполнены на 30 (Т1), 60 (Т2) и 90-й (Т3) дни лечебного периода, а также на 180-й (Т4) день по окончании 3 месяцев наблюдения, следовавших за 3 месяцами терапии. Они включали клиническое обследование, заполнение опросника о количестве, длительности и типе респираторных обострений, а также дозе и длительности их терапии. Сведения о наличии кашля, мокроты, диспноэ, лихорадки и потребности в сопутствующей терапии (антибиотики и другие препараты) записывались пациентами ежедневно в специальную карту симптомов. Выраженность диспноэ оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), исследование мокроты выполняли у пациентов с ИНДП. Все другие медицинские события, включая побочные эффекты, также подлежали регистрации.

Полученные данные были охарактеризованы с помощью описательной статистики (средние значения и стандартные отклонения) и проанализированы с помощью параметрического критерия (ANOVA) и критерия хи-квадрат (c2). Основную переменную (количество инфекционных эпизодов) анализировали с помощью ANOVA и критерия Тьюки. Ошибка 1-го рода была принята на уровне 0,05.

2. Результаты

ИНДП во время 3-месячного периода лечения: в NT-группе 22 (96 %) пациента имели по крайней мере один острый эпизод (всего 41 эпизод); в MLBL-группе у 5 (22 %) пациентов (всего 7 эпизодов) и в CLBL-группе у 16 (70 %) пациентов (всего 16 эпизодов) были зарегистрированы ИНДП. Различия между группами статистически значимы в пользу MLBL-группы (табл. 4). В этой же группе в первый месяц лечения не отмечалось ИНДП.

Среднее количество острых эпизодов (первичная конечная точка исследования) было достоверно ниже (p < 0,05) в MLBL-группе по сравнению с CLBL- и NT-группами (0,30 ± ± 0,63 против 0,9 ± 0,7 и против 1,7 ± ± 0,9). Однако во время 3 месяцев лечения не было обнаружено достоверных различий по средней длительности острых респираторных инфекционных эпизодов (табл. 4).

Достоверные различия были получены по потребности в антибиотиках. Только 4 пациента (17,4 %) получали антибиотики в MLBL-группе по сравнению с 14 пациентами (60,9 %) в CLBL-группе и 21 пациентом (91,3 %) в NT-группе (табл. 5). Не при всех острых инфекционных эпизодах возникала необходимость в приеме антибиотиков: лишь в 5 из 7 эпизодов (71,4 %) у пациентов MLBL-группы, в 17 из 21 эпизода (81 %) у пациентов CLBL-группы и в 36 из 41 эпизода (87,8 %) у пациентов NT-группы. Между тремя группами пациентов не было различий по длительности антибиотикотерапии (табл. 5).

В течение 3 месяцев наблюдения (следовавших за 3 месяцами лечения) инфекционные эпизоды наблюдались у 5 пациентов (21,7 %) из MLBL-группы, 6 пациентов (26,1 %) из CLBL-группы и у 7 пациентов (30,4 %) из NT-группы. Между тремя группами пациентов не было обнаружено достоверных различий по длительности этих эпизодов и продолжительности антибиотикотерапии (табл. 6).

Симптоматология: при исходном визите диспноэ наблюдалось примерно у 70 % пациентов, кашель — примерно у 50 % пациентов, аускультативно патологические симптомы отмечены примерно у 80 % пациентов; между группами не было достоверных различий. Спустя 3 месяца лечения диспноэ улучшилось или исчезло у 86,7 % пациентов (13 из 15) в MLBL-группе, у 40 % (6 из 15) и 11,8 % (2 из 17) пациентов в CLBL- и NT-группах соответственно (MLBL против CLBL: p = 0,02; MLBL против NT: p < 0,0001; CLBL против NT: p = 0,10). По окончании периода наблюдения (следовавшего за периодом лечения) диспноэ наблюдалось у 9 из 23 пациентов в MLBL-группе (39,1 %) и в CLBL-группе по сравнению с 17 из 23 пациентов (73,9 %) в NT-группе.

Кашель, мокрота и грудная боль исчезли практически у всех пациентов. Патологические симптомы, выявляемые при аускультации грудной клетки, исчезли у 67, 56 и 32 % пациентов в MLBL-, CLBL- и NT-группах соответственно, без каких-либо достоверных различий между группами.

О побочных эффектах во время исследования не сообщалось.

3. Обсуждение

В 1997 г. Collet и соавт. [11] в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PARI-IS) показали, что пациенты с ХОЗЛ, получавшие иммуномодулирующее средство, имели меньшую частоту госпитализаций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. На основе этих результатов Anthonisen [12] отметил, что будет очень трудно не согласиться с целесо­образностью использования иммуномодулирующих средств для профилактики ИНДП.

Иммуномодулирующие средства не являются новыми препаратами — начиная с 1980 г. в плацебо-контролируемых клинических исследованиях была показана не только безопасность этих средств, но и улучшение при их приеме клинических и гематологических параметров, повышение уровня IgA и Т-лимфоцитов, получены данные в пользу снижения частоты инфекционных респираторных эпизодов и потребности в антибиотиках. Orcel [10] выявил снижение частоты повторных респираторных обострений порядка 28 % по сравнению с плацебо.

В настоящее время продолжают вестись дискуссии по поводу роли бактерий в возникновении ИНДП [13]; проведение профилактической антибиотикотерапии не привело к появлению отчетливых доказательств ее выраженной эффективности [13, 14]. Исходя из этого становится очевидным, что иммунотерапия с помощью бактериальных экстрактов представляет особый интерес как возможный способ профилактики инфекций нижних дыхательных путей.

Теоретический базис для пероральной иммунизации по Bienestock сводится к распознаванию вводимых бактериальных фракций лимфоидной тканью кишечника и лимфоидной тканью бронхов за счет кооперации и обмена клетками между этими двумя системами [15, 16]. Однако механизмы иммуномодулирующего действия бактериальных экстрактов не вполне понятны. Ряд доступных экспериментальных данных свидетельствует о том, что они действуют на клетки иммунной системы и на медиаторы в организме человека и экспериментальных животных [17–22].

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что назначение высокорисковой популяции пожилых людей бактериального лизата, полученного с помощью механического лизиса, эффективно предотвращает возникновение инфекций дыхательных путей во время холодных месяцев года.

Оба лизата (MLBL и CLBL) эффективно снижали количество инфекционных эпизодов (первичная конечная точка исследования) во время периода ле­чения по сравнению с группой, у которой иммуномодулирующее лечение отсутствовало (NT). При этом эффективность MLBL достоверно превосходила эффективность CLBL. Необходимо также отметить, что во время первого месяца лечения ни у одного из пациентов MLBL-группы не наблюдались респираторные инфекции, в то время как это имело место у 5 и 16 пациентов CLBL и NT-групп соответственно. Часто в связи с возникновением респираторных инфекций возникает потребность в антибиотиках. Только 4 пациента (17 %) в MLBL-группе нуждались в приеме антибиотиков, что было достоверно ниже, чем в CLBL-группе (61 %) и NT-группе (91 %). Последний факт очень важен, поскольку доказывает протективные свойства MLBL-вакцины и указывает на снижение потребления антибиотиков, что имеет большое экономическое значение. Важность этого подчеркивали также Collet и соавт. [27], указывая, что иммуномодулирующие лизаты играют ключевую роль в предотвращении обострений у пациентов с ХОЗЛ и экономии связанных с этим затрат. Ценность для обсуждения представляет также ряд других находок. В исходных условиях диспноэ присутствовало почти у 70 % пациентов в каждой из трех выделенных групп. Однако в конце периода лечения этот симптом отмечался у достоверно меньшего количества пациентов из MLBL-группы (2 из 15; 13,3 %) по сравнению с CLBL-группой (9 из 15; 60 %) и NT-группой (15 из 17; 88,2 %). Даже принимая во внимание, что на ощущение диспноэ может влиять ряд факторов, таких как вариабельность оценки пациентами этого симптома, эффекты сопутствующих стероидных ингаляций и адаптация пациентов к дыханию при уменьшенных объемах легких, мы не можем пройти мимо того факта, что пациенты с диспноэ находились в исходном состоянии в одинаковых условиях, а к концу лечения этот симптом достоверно уменьшился только в группе, которой назначался бактериальный лизат, полученный механическим лизисом (MLBL). Можно предположить, что облегчение диспноэ может быть связано с большим снижением частоты респираторных инфекций и, следовательно, с большей стабильностью респираторной функции, вследствие чего пациент ощущает улучшение или полное исчезновение этого симптома.

Различия в эффективности двух лизатов, полученные в ходе настоящего исследования, могут быть связаны с увеличением количества бактерий, подвергающихся лизису (48 млрд), техникой приготовления лизата и путем введения препарата. Что касается техники приготовления лизата, полученного с помощью механического лизиса бактерий, то необходимо отметить, что разрушение клеточных стенок бактерий методом сонификации происходит в стабильных физико-химических условиях, при отсутствии загрязняющих веществ, потенциально способных денатурировать антигенные структуры. Полученные таким способом высокоочищенные бактериальные фракции содержат поверхностные антигены, потенциально способные стимулировать и специфический, и неспецифический иммунитет. Сублингвальный способ введения MLBL-вакцины также может объяснять разницу между двумя типами лизатов, протестированных в настоящем исследовании. В соответствии с Czerkinski и соавт. [23], сублингвальное введение антигенов может стимулировать иммунную систему более сильно, нежели пероральный прием. Это может быть связано с более длительным контактом антигенов со слизистой оболочкой ротовой полости, вследствие чего антигены более доступны для иммунных клеток кольца Вальдейера. Кроме того, вещества, абсорбируемые через слизистую оболочку ротовой полости, избегают метаболизма в печени при первом прохождении [23].

Таким образом, у пациентов, получавших PMBL, по сравнению с пациентами, принимавшими препарат, полученный с помощью химического лизиса бактерий, и теми, которые не получали иммуномодуляторы вовсе, наблюдалось достоверное снижение числа респираторных инфекций, снижение потребности в антибиотиках и более выраженное уменьшение диспноэ. Это свидетельствует о большей эффективности MLBL — бактериального лизата с улучшенными терапевтическими возможностями.