Состояние антибиотикорезистентности пневмококков в России: 1999–2009 гг.

Мониторинг антибиотикорезистентности пневмококков в Российской Федерации на регулярной основе проводится с 1999 г. НИИ антимикробной химиотерапии и Научно-методическим центром Минздравсоцразвития России по мониторингу антибиотикорезистентности г. Смоленска и является составной частью проектов ПеГАС-I, ПеГАС-II и ПеГАС-III.

ПеГАС-I (фаза «А» (1999–2000 гг.), фаза «Б» (2001–2003 гг.)), ПеГАС-II (2004–2005 гг.) и ПеГАС-III (2006–2009 гг.) являются проспективными многоцентровыми микробиологическими исследованиями.

В исследовании ПеГАС-I (1999–2003 гг.) принимали участие 27 центров Центрального (Москва — 6 центров, Ковров, Рязань, Смоленск, Ярославль), Северо-Западного (Санкт-Петербург — 3 центра), Южного (Краснодар, Ставрополь), Приволжского (Казань, Нижний Новгород — 2 центра, Уфа), Уральского (Екатеринбург, Тюмень, Челябинск), Сибирского (Иркутск, Новокузнецк, Новосибирск, Томск) и Дальневосточного (Якутск) федеральных округов России.

В исследовании ПеГАС-II (2004–2005 гг.) участвовали 20 центров Центрального (Москва — 4 центра, Воронеж, Смоленск, Ярославль), Северо-Западного (Вологда), Южного (Краснодар), Приволжского (Казань, Пенза), Уральского (Екатеринбург — 2 центра), Сибирского (Иркутск, Новокузнецк, Новосибирск, Томск — 2 центра) и Дальневосточного (Хабаровск, Якутск) федеральных округов России.
В исследовании ПеГАС-III (2006–2009 гг.) участвовали 14 центров Центрального (Москва — 2 центра, Смоленск, Ярославль, Калуга), Южного (Краснодар), Приволжского (Казань, Пермь), Уральского (Екатеринбург — 3 центра), Сибирского (Иркутск, Томск) и Дальневосточного (Хабаровск) федеральных округов России.

За время исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II выделено соответственно 791 и 913 штаммов, которые были протестированы на чувствительность к 16 антимикробным препаратам: пенициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, цефотаксиму (или цефтриаксону), эритромицину, азитромицину, кларитромицину, мидекамицину ацетату, спирамицину, клиндамицину, левофлоксацину, моксифлоксацину, тетрациклину, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу, ванкомицину.

За период исследования ПеГАС-III выделено 715 штаммов, которые были протестированы на чувствительность к 21 антимикробному препарату: пенициллину, амоксициллину, цефтриаксону, цефиксиму, цефтибутену, эртапенему, эритромицину, азитромицину, кларитромицину, джозамицину, мидекамицину ацетату, спирамицину, клиндамицину, левофлоксацину, моксифлоксацину, гемифлоксацину, тетрациклину, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу, ванкомицину, линезолиду.

Структура клинического материала, из которого были выделены пневмококки в рамках исследований ПеГАС-I, ПеГАС-II и ПеГАС-III, представлена на рис. 1.

Подавляющее большинство пневмококков в исследованиях ПеГАС-I, ПеГАС-II и ПеГАС-III были выделены из респираторных образцов (мокрота, жидкость, полученная при бронхоальвеолярном и эндотрахеальном лаваже, содержимое синуса, отделяемое из среднего уха): 87,4; 86,7 и 87,4 % соответственно. Из стерильных в норме локусов (спинномозговая жидкость, кровь) в этих исследованиях было выделено соответственно 5,7; 2,9 и 3,9 % штаммов.

Обобщенные результаты определения чувствительности пневмококков представлены в табл. 1.

Бета-лактамы

В 1999–2005 гг. уровень нечувствительности пневмококков к пенициллину был относительно стабильным и составлял < 10 % (8,1–9,7 %). Минимальная подавляющая концентрация (МПК90) в отношении изученных штаммов не превышала 0,06 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне. Однако в 2006–2009 гг. доля пенициллинонечувствительных штаммов составила 11,2 %, а МПК90 увеличилась до 0,125 мг/л, что свидетельствует о значимом увеличении резистентности к пенициллину за исследованный 10-летний период.

За 10 лет уровень нечувствительности к аминопенициллинам (амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, амоксициллину/сульбактаму) существенно не изменился и оставался стабильно низким (до 0,4 %).

В 1999–2009 гг. активность цефтриаксона (цефотаксима) в отношении всех исследованных штаммов сохранялась на высоком уровне (98,2, 98,0 и 99 % соответственно). МПК90 этих антибиотиков в 2004–2009 гг. составляла 0,06 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне. Обращает на себя внимание появление штаммов пневмококка с высоким уровнем резистентности к цефтриаксону (цефотаксиму). Если в 1999–2003 гг. нечувствительные к цефтриаксону (цефотаксиму) пневмококки были представлены штаммами с невысоким уровнем резистентности (МПК90 1–2 мг/л), то в 2004–2009 гг. отмечено появление штаммов с МПК90 4, 8 и даже 32 мг/л.

Выделенные в 2006–2009 гг. пневмококки характеризовались высокой чувствительностью к цефиксиму (93,2 %). Несмотря на наличие 6,8 % нечувствительных к этому антибиотику штаммов, МПК90 составляла 1 мг/л и находилась в чувствительном диапазоне.

Все 100 % штаммов пневмококков (2006–2009 гг.) были чувствительны к эртапенему (МПК90 0,06 мг/л).

Макролиды

В настоящее время 14- и 15-членные макролиды сохраняют высокую активность в отношении S.pneumoniae. Уровень нечувствительности к эритромицину, азитромицину и кларитромицину на протяжении всего исследуемого периода (1999–2009 гг.) был невысоким и не превышал 8,2 %. Несмотря на некоторую вариабельность показателей нечувствительности пневмококков к эритромицину (от 4,6 до 8,2 %), азитромицину (от 6,4 до 8,1 %) и кларитромицину (от 6,4 до 8 %) в разные периоды, различия между ними были статистически незначимыми. Следует отметить, что значения МПК90 эритромицина и кларитромицина в 1999–2005 гг. оставались стабильными (кроме увеличения МПК90 азитромицина с 0,125 мг/л в 1999–2003 гг. до 0,25 мг/л в 2004–2005 гг.) и находились в чувствительном диапазоне. Более того, к концу 10-летнего периода изучения отмечено снижение МПК90 всех 3 указанных макролидов (эритромицин — 0,03 мг/л, азитромицин — 0,06 мг/л и кларитромицин — 0,03 мг/л).

Активность 16-членных макролидов (мидекамицина ацетата и спирамицина) в отношении протестированных пневмококков на протяжении изученного периода также сохранялась на высоком уровне. Следует обратить внимание на отсутствие за 10-летний период статистически значимых изменений чувствительности к мидекамицина ацетату (96,2, 95,7, 94,0 % соответственно) и спирамицину (98,0, 95,5 и 93,7 % соответственно), причем значения МПК90 этих антибиотиков по-прежнему находятся в чувствительном диапазоне. Джозамицин, чувствительность пневмококков к которому определялась только в 2006–2009 гг., также характеризовался сравнительно низкой долей нечувствительных штаммов — 4,0 %.

Линкозамиды

Клиндамицин с 1999 по 2009 г. сохранял высокую активность в отношении всех исследованных штаммов пневмококков. За 10-летний период отмечено снижение чувствительности (с 97,1 % в 1999–2003 гг. до 95,5 % в 2006–2009 гг.), которое, однако, было статистически незначимым. Количество пневмококков с высоким уровнем резистентности (значения МПК90 от 32 до 256 мг/л) оставалось стабильным, а МПК90 в период с 1999 по 2009 г. не претерпела существенных изменений, составляя к концу исследуемого периода 0,03 мг/л.

Фторхинолоны

Все исследованные пневмококки в 1999–2009 гг. были чувствительны к левофлоксацину, независимо от резистентности к другим классам препаратов. За период 1999–2009 гг. был выделен всего один штамм, нечувствительный к левофлоксацину и моксифлоксацину. В 2009 г. 100 % штаммов были чувствительны к гемифлоксацину. Значения МПК90 левофлоксацина и моксифлоксацина не претерпели никаких изменений и на протяжении 10 лет составляли 1 и 0,125 мг/л соответственно.

Тетрациклин

К тетрациклину были нечувствительны 27,3 % пневмококков в 1999–2003 гг. и 29,6 % в 2004–2005 гг., при этом нарастание доли нечувствительных штаммов было обусловлено распространением пневмококков со значениями МПК90 4 и 16 мг/л. В 2006–2009 гг. процент нечувствительных штаммов оказался самым низким за 10-летний период (24,6 %), главным образом за счет уменьшения количества резистентных штаммов, при этом доля штаммов со значениями МПК 4 и 16 мг/л вернулась к значениям 1999–2003 гг. Однако, несмотря на небольшие колебания чувствительности к тетрациклину, значение МПК90 этого антибиотика в 1999–2009 гг. осталось неизменным (16 мг/л).

Ко-тримоксазол

По сравнению с 1999–2003 гг., когда доля нечувствительных к триметоприму/сульфаметоксазолу штаммов составляла 31,7 %, произошел статистически значимый рост нечувствительности в 2004–2005 гг. (40,8 %), которая сохранялась на этом высоком уровне (39 %) и в 2006–2009 гг. За исследуемый 10-летний период (1999–2009 гг.) также отмечено увеличение значения МПК90 ко-тримоксазола с 2 до 4 мг/л, что соответствует переходу из умеренно резистентного в резистентный диапазон.

Хлорамфеникол

За период с 1999 по 2009 г. доля чувствительных к хлорамфениколу пневмококков, несмотря на некоторые колебания в разные периоды, не претерпела изменений, составляя 92,3 % в 1999–2003 гг. и 92,9 % в 2006–2009 гг. За этот же период значения МПК90 составляли 4 и 2 мг/л и оставались в чувствительном диапазоне.

Другие препараты

Ванкомицин на протяжении 1999–2009 гг. оставался активным в отношении 100 % исследованных штаммов пневмококков, независимо от наличия или особенностей механизмов резистентности к бета-лактамным антибиотикам, 14-, 15- и 16-членным макролидам, линкозамидам или фторхинолонам.

В 2006–2009 гг. все 100 % штаммов пневмококков, включая полирезистентные штаммы, были чувствительными к линезолиду.

Полирезистентность

Из всех исследованных пневмококков полирезистентностью (устойчивостью к 3 и более классам антибиотиков) обладали в 1999–2003 гг. 93 (11,8 %) штамма, в 2004–2005 гг. 88 (9,6 %) штаммов и в 2006–2009 гг. 104 (14,5 %) штамма. Различия в уровне полирезистентности за 3 периода были статистически незначимыми. Большинство штаммов (> 90 %) в каждый из этих периодов были выделены из респираторных источников. Следует подчеркнуть, что все полирезистентные штаммы сохраняли 100% чувствительность к левофлоксацину, моксифлоксацину, ванкомицину, линезолиду и эртапенему.

Сравнительные данные по количеству выделенных в 1999–2009 гг. полирезистентных пневмококков по федеральным округам России представлены в табл. 2. Как и ранее, наибольшее количество полирезистентных штаммов отмечается в Центральном и Сибирском федеральных округах.

Таким образом, исходя из текущих данных по чувствительности пневмококков к антимикробным препаратам, рекомендации по эмпирической терапии инфекций предположительно пневмококковой этиологии могут быть сформулированы следующим образом.

1. При лечения нетяжелых инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, среднего отита, риносинусита) для пероральной терапии в амбулаторных условиях можно рекомендовать следующие группы препаратов: пенициллины, включая аминопенициллины (амоксициллин и амоксициллин/клавуланат), а также 14-, 15- и 16-членные макролиды. В качестве альтернативы могут быть использованы респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), цефалоспорины 2–3-го поколений (цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефотаксим, цефтриаксон), линкозамиды.

2. Для лечения тяжелых инфекций дыхательных путей, включая нозокомиальные, следует использовать амоксициллин/клавуланат (внутривенно) или цефалоспорины 3–4-го поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефепим). Альтернативой могут быть респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) или карбапенемы, а также ванкомицин.

3. При лечении инвазивных инфекций (например, менингита) препаратами выбора являются цефалоспорины 3–4-го поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефепим), а альтернативой может быть ванкомицин в комбинации с рифампицином или хлорамфениколом.

4. Следует ограничить использование ко-тримоксазола и тетрациклинов, учитывая сравнительно высокую частоту нечувствительных к данным препаратам штаммов.