Респираторные патогены и антимикробные препараты: взаимодействие в современных условиях

Микроорганизмы — доминирующая форма жизни на Земле!
Не примитивная, а — главная! У человека 1014 эукариотических клеток и 1015 — бактерий.
Ж.-К. Пешере

Инфекционные болезни были постоянным спутником человечества на протяжении всей его истории и, очевидно, останутся таковыми в обозримом будущем. Поэтому современная медицина немыслима без антибактериальных препаратов, которые успешно используются при лечении различных заболеваний.

Расширение и углубление знаний о строении, физиологии, биохимии и генетике бактерий настраивают практического врача на восприятие современных данных об избирательном действии антибиотиков на определенные виды бактерий и механизмах возникновения резистентности возбудителей инфекций.

Бактерии имеют довольно сложную структуру, определяющую многообразие их функциональной деятельности. По типу клеточной организации бактерии относятся к прокариотам. Прокариоты (Procariota: греч. pro — перед чем-либо + karion — ядро) — организмы, клетки которых не имеют оформленного клеточного ядра, то есть для них характерно отсутствие ядерной оболочки (кариолеммы), а следовательно, имеет место смешивание или соприкосновение их ядерного содержимого с протоплазмой клетки. Генетический аппарат представлен кольцевой хромосомой из ДНК (нуклеоид). Прокариоты в отличие от эукариот не имеют мембранных органоидов — митохондрий, лизосом.
Для бактерий характерны следующие основные формы: сферическая (кокки), цилиндрическая (палочки), спиральная (спириллы). Размеры бактерий в 2000 раз меньше эукариотической клетки и колеблются в широких пределах. Большая часть бактерий имеет размеры 0,5–0,8 мкм × 2–3 мкм. Размножаются они посредством бинарного деления. В благоприятных условиях это происходит через 20–30 мин.

Любая бактерия состоит из трех компартментов (отсеков): поверхностных структур, клеточной оболочки, цитоплазмы (рис. 1).

Поверхностные структуры бактерий — капсулы, жгутики и реснички (пили) — являются их постоянными признаками и используются для идентификации микроорганизмов.

Адгезины, пили (факторы колонизации) — это микробные продукты, ассоциированные с поверхностью бактериальной клетки и отвечающие за прикрепление к эпителию слизистых оболочек, что, собственно, и является началом инфекционного процесса. При некоторых инфекциях возбудитель проникает в поверхностные клетки эпителия (пенетрация), преодолевает эпителиальный барьер и оказывается в подлежащих тканях, то есть во внутренней среде организма. Взаимодействия бактерии и клетки организма-хозяина обусловлены несколькими типами связей, различных по специфичности и своей природе. Выделяют связи, основанные на взаимодействии электростатических сил, а также обусловленные гидрофобными свойствами поверхности и лиганд-рецепторными взаимодействиями.

Заряд. Бактериальные и эукариотические клетки заряжены отрицательно, но поверхностные микроворсинки снижают заряд бактерий и уменьшают электростатические силы отталкивания.

Гидрофобность. Бескапсульные бактерии обладают высокой гидрофобностью, усиливающей адгезивность; гидрофобные участки обладают сродством к лигандам на поверхности эукариотических клеток, что и обусловливает прочность связи.

Специфические взаимодействия. На поверхности бактерий имеются молекулы, способные к стереоспецифическому связыванию с комплементарными молекулами на мембранах эукариотических клеток (например, гемагглютинины или тейхоевые кислоты).

Капсула или слизистый слой, покрывающий тело многих бактерий, ингибирует начальные этапы защитных реакций — распознавание и поглощение. В большинстве случаев капсула состоит из полисахаридов. Капсулы некоторых палочек (бацилл) (B.anthracis, B.subtilis) состоят из полипептидов, в частности из полиглутаминовой кислоты. Капсулы экранируют бактериальные структуры, активирующие систему комплемента, а также структуры, распознаваемые иммунокомпетентными клетками.

Гидрофильность капсул затрудняет их поглощение фагоцитами, а само капсульное вещество защищает бактерию от действия лизосомальных ферментов и токсичных пероксидов фагоцитирующих клеток. Большое значение имеет легкая отделяемость капсул или слизистого слоя от поверхности бактерий, так как при взаимодействии с подобными субстанциями фагоциты оказываются ложно связанными, то есть лиганды взаимодействия практически не фиксируются на бактериальной клетке (например, на поверхности Pseudomonas aeruginosa).

Жгутики. Весьма существенным фактором инвазивности является подвижность микроорганизмов, обусловливающая их проникновение в клетки и межклеточные щели.

Клеточная оболочка большинства бактерий состоит из клеточной стенки и находящейся под ней цитоплазматической мембраны; некоторые бактерии дополнительно в качестве наружного слоя клеточной стенки имеют внешнюю мембрану.

Клеточная стенка у бактерий тонкая, эластичная и ригидная, сложный структурный элемент. Она отсутствует у некоторых бактерий (например, L-форм и микоплазм).

Структура и состав элементов клеточной стенки определяют ее способность воспринимать красители, т.е. тинкториальные свойства. В основу одного из принципов дифференциации бактерий положена их способность воспринимать и удерживать внутри своей клетки красящий комплекс генцианового фиолетового с йодом либо терять его после обработки спиртом (окраска по Граму). Соответственно выделяют следующие группы бактерий: грамположительные (окрашиваются в фиолетово-синий цвет) и грамотрицательные (красного цвета после дополнительного окрашивания фуксином или сафранином).

Клеточная стенка бактерий во многом определяет их антигенную характеристику. По антигенам лейкоциты «узнают» бактерии и синтезируют к ним антитела. Липополисахариды клеточной стенки дают возможность бактериям прилипать к эпителиальным клеткам, а также склеиваться между собой.

В составе клеточной стенки имеются два слоя: наружный — пластичный и внутренний — ригидный. Основу клеточной стенки у всех бактерий составляет пептидогликан — уникальное химическое соединение. Состоит пептидогликан из остова и набора пептидных цепочек — боковых и поперечных. Остов пептидогликана одинаков и включает молекулы аминосахаров — N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты. Боковые цепочки представлены тетрапептидом, а поперечные — пентапептидом. В тетрапептидной боковой цепочке у большинства грамотрицательных бактерий имеется диаминопимелиновая кислота — уникальный компонент клеточной стенки, обнаруженный только у прокариот. Боковые тетрапептиды связаны с N-ацетилмурамовой кислотой остова. Связывание боковых тетрапептидов между собой происходит путем образования поперечных пентаглициновых мостиков.

Особенности строения клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий представлены на рис. 2. У грамположительных бактерий — несложно организованная, но мощная клеточная стенка, состоящая из множественных (≈ 40) слоев пептидогликана (на его долю приходится до 90 % сухой массы клеточной стенки), включающих уникальные полимеры тейхоевых кислот, которые являются главными поверхностными антигенами грамположительных бактерий. Клеточная стенка большинства грамположительных бактерий не содержит липидов, не прикрывается никакими защитными барьерами.

Грамотрицательные бактерии имеют более тонкую (по сравнению с грамположительными бактериями) клеточную стенку, включающую бимолекулярный слой пептидогликана (5–10 % сухой массы стенки) и не содержащую тейхоевой кислоты. Структура клеточной стенки грамотрицательных бактерий сложнее. О-антиген и эндотоксин — главные факторы патогенности во внешней мембране, являющиеся одним из механизмов неспецифической устойчивости грамотрицательных бактерий к антибиотикам. Липополисахарид представляет собой исключительный структурный полуконсервативный компонент, занимающий около 75 % поверхности наружной мембраны.

Цитоплазматическая мембрана является сложной трехслойной полифункциональной структурой, имеющей выраженную избирательную проницаемость. Белки цитоплазматической мембраны разделяют на структурные и функциональные; последние включают ферменты (70–90 %), участвующие в окислительно-восстановительных процессах и необходимые для энергетического и пластического метаболизма, а также некоторые специализированные энзимы. Цитоплазматическая мембрана содержит РНК и липоиды, представленные главным образом фосфолипидами. В цитоплазматической мембране бактерий расположена система электронного транспорта, обеспечивающая энергетические процессы в клетке: диффузию, транспорт, обусловленный фосфорилированием, и активный транспорт.

Цитоплазма бактерий — это матрикс, служащий для реализации жизненно важных реакций. Она содержит ДНК, рибосомы и запасные гранулы; остальное пространство занимает коллоидная фаза, ее основные составляющие — растворимые ферменты и РНК. Разнообразные органеллы, характерные для эукариотической клетки, у бактерий отсутствуют, а их функции выполняет бактериальная цитоплазматическая мембрана. В цитоплазме распределены немембранные органеллы — рибосомы.

Рибосомы бактерий — это сложные глобулярные образования, состоящие из различных молекул РНК и многих связанных с ними белков почти в равном соотношении. Все образование функционирует как локус синтеза белков в бактерии.

Диаметр бактериальных рибосом составляет около 20 нм, константа седиментации — 70 S (единиц Сведберга), а у эукариот — 80 S. Рибосомы бактерий состоят из двух субъединиц (молекул белка из нескольких полипептидных цепей) с коэффициентом седиментации 50 S для одной и 30 S для другой. Объединение субъединиц происходит перед началом синтеза белка.

Плазмиды резистентности представляют собой внехромосомные молекулы ДНК (эписомы). Они способны к независимому делению и кодируют устойчивость у различных бактерий [1]. Плазмиды включают один и более генов, кодирующих синтез ферментов, обусловливающих инактивацию или модификацию лекарственных препаратов (например, β-лактамазы, инактивирующие пенициллины и цефалоспорины либо ацетилтрансферазы, нарушающие структуру хлорамфеникола), а также работу бактериальных насосов, опосредующих быструю элиминацию препаратов (например, тетрациклинов) из клетки. Гены множественной устойчивости могут кодировать транспозоны, интегрированные в плазмиды. Плазмиды грамотрицательных бактерий, опосредующих резистентность к одному или нескольким препаратам одновременно, а также к ионам тяжелых металлов, определяют как R-факторы (от англ. resistance — устойчивость). Плазмиды способны вызывать состояние эпидемической резистентности путем передачи соответствующих дочерних популяций плазмид посредством бактериальной конъюгации или трансдукции.

Токсины. Важнейшими факторами патогенности считают продукты метаболизма различных микроорганизмов; спектр их активности необычайно широк — от веществ, облегчающих распространение по тканям, до продуктов, селективно повреждающих активность определенных клеток. Их традиционно разделяют на эндотоксины и экзотоксины, хотя подобная классификация не совсем корректна; более правильной была бы систематизация по химиче­скому составу либо по механизму действия: например, на поражающие клеточную мембрану (цитолизины) и действующие на различные внутриклеточные мишени. К сожалению, химический состав значительной части токсинов и комплекс оказываемых ими биологических эффектов изучены недостаточно.

Экзотоксины — это секреторные продукты (обычно белковой природы), наиболее часто проявляющие активность ферментов. Они вырабатываются живой микробной клеткой, диффундируют из клетки в окружающую их среду. Нередко экзотоксины служат единственным фактором вирулентности микроорганизма и ответственны за клинические проявления инфекции. Экзотоксины продуцируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Высокая токсичность экзотоксинов обусловлена особенностью структуры их фрагментов, имитирующей строение субъединиц гормонов, ферментов или нейромедиаторов. Экзотоксины проявляют высокую иммуногенность и вызывают образование специфических нейтрализующих антител (антитоксины).

Связывание и проникновение экзотоксинов в определенной степени напоминают механизм действия белковых и гликопротеиновых гормонов, что обусловлено родством их молекулярных структур. Внутриклеточной мишенью для эффекторной части токсина обычно является жизненно важная система, например биосинтеза белка (для А-токсина сине­гнойной палочки) либо аденилатциклазная система (для термолабильного токсина кишечной палочки или экзотоксина Bordetella pertussis). Основными типами подобных продуктов считают цитотоксины (например, энтеротоксины или дерматонекротоксины), мембранотоксины (например, гемолизины и лейкоцидины), функциональные блокаторы, эксфолиатины и эритрогенины. Нередко патогенные бактерии синтезируют несколько экзотоксинов, проявляющих различное действие (летальное, гемолитическое, цитотоксическое и т.д.).

Эндотоксины имеются только у грамотрицательных бактерий. Они представлены липидными и полисахаридными остатками и считаются интегральными компонентами клеточной стенки грам­отрицательных бактерий. Большая часть эндотоксинов высвобождается и действует при разрушении бактериальной клетки под действием антибиотика. Эндотоксин запускает синтез около 20 различных биологически активных соединений, которые опосредуют патогенез эндотоксикоза, обладает пирогенным действием. Высвобождение провоспалительных медиаторов играет ключевую роль в генерировании лихорадки, артериальной гипотензии, септического шока и полиорганной недостаточности, в повреждении ткани. При попадании значительного количества токсина в кровоток возможен эндотоксиновый шок, обычно заканчивающийся смертью больного. Бактериальные эндотоксины проявляют сравнительно слабое иммуногенное действие, и иммунные сыворотки не способны полностью блокировать их токсические эффекты. Некоторые бактерии могут одновременно синтезировать экзотоксины и выделять (при гибели) эндотоксины (например, токсигенные штаммы Escherichia coli).

Экзоферменты. Весьма важными факторами патогенности следует считать экзоферменты — специфические белковые катализаторы (например, лецитиназа, гиалуронидаза, коллагеназа и др.), нарушающие гомеостаз клеток и тканей, что приводит к их повреждению. Способность к образованию экзоферментов во многом определяет инвазивность бактерий — возможность проникать через слизистые, соединительнотканные и другие барьеры.

Бактериальная гиалуронидаза расщепляет гиалуроновую кислоту, входящую в состав межклеточного вещества, что повышает проницаемость различных тканей. Этот фермент синтезируют бактерии родов Clostridium, Streptococcus, Staphylococcus и др. К этой же группе следует отнести и бактериальные энзимы, разлагающие антибиотики. Ферменты, разрушающие субстраты слизи, которая покрывает эпителиальные клетки слизистых оболочек, способствуют высвобождению рецепторов, с которыми взаимодействуют микроорганизмы.

Микроорганизмы, способные проникать в ткани макроорганизма, размножаться там, вызывать заболевание и нарушать постоянство внутренней среды организма, его нормальных физиологических функций, называют патогенными. Патогенность — это потенциальная, генетически детерминированная способность микробов вызывать инфекционный процесс в организме хозяина. Для каждого вида патогенных микробов характерны определенные факторы патогенности: а) инвазивность — способность преодолевать защитные барьеры и диссеминировать в организме [5]; б) гемолитическая, липолитическая, лецитиназная активность; в) способность вызывать разрушение тканей и противостоять защитным силам организма; г) продукция токсических компонентов.

Степень выраженности факторов патогенности у конкретных штаммов обусловливает их вирулентность. Роль микроорганизма как возбудителя заболевания опреде­ляется его вирулентностью в сочетании с патогенностью.

Вирулентность — совокупность свойств микроорганизма, способствующих возникновению заболевания, определяется количеством (инфицирующая доза), способностью к размножению (жизнеспособность) и токсичностью микроорганизмов или их продуктов. Для определения нового класса факторов вирулентности, включающих те бактериальные структуры, которые обладают цитокининдуцирующей активностью, предложен термин «бактериальные модулины». Вирулентность — это количественная характеристика степени патогенности данного штамма микроорганизма. Ее можно рассматривать как фенотипическое проявление генотипа патогенного микроорганизма.

Факторы вирулентности и механизмы регуляции их экспрессии (выраженности признака, определяемого данным геном) должны вырабатываться при непосредственном контакте с мембраной эпителиальной клетки. Микроорганизмы становятся вирулентными либо в результате постепенного накопления и селекции мутаций и формирования филогенетических отдельных линий, либо вследствие приобретения новой генетической информации из окружающей среды. Если спонтанная мутация приводит к улучшению свойств, которые облегчают проникновение бактерии в организм человека, то она получает преимущество перед другими микроорганизмами. Такая мутация дает возможность закрепляться, и бактериальная клетка размножается.

В настоящее время известно, что многие факторы патогенности кодируются генами. Данные о структурной организации многих генов дают основание предполагать, что патогенные бактерии отличаются от родственных непатогенных наличием относительно больших блоков генетического материала, которые были получены ими и закреплены не в результате медленной адаптации, а в результате скачкообразного изменения генома за счет приобретения дополнительной генной информации. Эти блоки стали называть островками патогенности. Они включают не один какой-то фактор патогенности, но и другие гены, ответственные за проявления патогенности. Островки патогенности способны к горизонтальному распространению. Они детерминируют синтез таких факторов патогенности, как токсины, факторы адгезии, инвазии, а также кодируют синтез транспортной системы III типа, ответственной за доставку факторов патогенности из микроорганизма непосредственно в эукариотическую клетку (рис. 3).

В последние годы появились сообщения об очень интересном феномене — существовании у микроорганизмов транспортных систем. Всего известно пять таких систем, и они доставляют факторы вирулентности непосредственно внутрь клеток хозяина. Наиболее полно изучена транспортная система III типа, которая обеспечивает транспорт токсических веществ через внешнюю мембрану микроорганизма и через цитоплазматиче­ские мембраны клеток хозяина. По существу, это молекулярный шприц, при помощи которого микроб протыкает цитоплазматическую мембрану клетки хозяина и вводит туда токсические вещества. Под электронным микроскопом эта совершенная система действительно выглядит как настоящий молекулярный шприц, имеющий иглу, канюлю и резервуар. Такие транспортные системы III типа выявлены у грамотрицательных микроорганизмов. Нечто подобное в 2000 г. было описано и у грамположительных микробов: так называемые цитолизин-опосредованные транспортные системы (рис. 4).

В последние годы в этиологической структуре возбудителей респираторных инфекций возросла значимость атипичных патогенов — внутриклеточных микроорганизмов (микоплазмы, хламидии, легионеллы). В 1962 г. M.pneumoniae получила современное таксономическое название, L.pneumophila была идентифицирована в 1976 г., Chlamydophila pneumoniae — в 1984 г. (и получила современное название в 1999 г.). Факт проникновения патогена внутрь клеток хозяина доказывает несостоятельность гуморального иммунологического барьера.

Микоплазмы в микросистематике организмов занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами: по химическому составу они похожи на бактерии, а по характеру вызываемых поражений — на вирусы, но в отличие от вирусов растут на искусственных питательных средах. Клетки микоплазм характеризуются выраженным полиморфизмом, что обусловлено отсутствием ригидной клеточной стенки. Плазматическая мембрана находится в жидкокристаллическом состоянии (ее молекулы способны перемещаться). Микоплазмы требовательны к условиям культивирования. Они продуцируют гемолизины, различные ферменты и продукты метаболизма, адгезины, экзо- и эндотоксины — факторы патогенности микоплазм. Патогенными для человека являются 5 видов: M.pneumoniae, M.hominis, M.genitalium, M.incognitus, M.fermentans.

Хламидии и хламидофилы являются облигатными внутриклеточными патогенами. Вне клеток хозяина их метаболические функции сведены к минимуму. Они не способны синтезировать высокоэнергетические соединения («энергетические паразиты»). Бактериоподобные хламидофил характеристики­ хламидий/ (содержание ДНК и РНК, наличие клеточной стенки, сходной по строению со стенками грамотрицательных бактерий, но лишенной пептидогликанов, сохранение морфологической сущности на всем протяжении жизненного цикла, деление вегетативных форм, характер энзиматической активности, чувствительность к ряду антибиотиков, наличие общего родоспецифического антигена) позволили классифицировать их как бактерии [3, 4]. В настоящее время различают два рода: Chlamydia и Clamydophila и выделяют три патогенных вида: C.trachomatis — представитель рода Chlamydia; C.pneumoniae и C.psittaci — представители рода Chlamydophila [4].

Несмотря на то что хламидии обладают всеми клеточными механизмами синтеза ДНК, РНК и белков, они зависят от клетки-хозяина в отношении снабжения их нуклеотидами, аминокислотами, ферментами для синтеза АТФ. Хламидии постоянно конкурируют со своим хозяином за витамины, кофакторы, питательные вещества и энергетические соединения.

Хламидии имеют жизненный двухфазный цикл, уникальность которого обусловлена наличием двух основных форм: элементарное тельце (ЭТ) — инфекционная форма, адаптированная к внеклеточному выживанию за счет низкой метаболической активности; ретикулярное тельце (РТ) — репродукционная внутриклеточная форма. После образования РТ хламидийная клетка начинает бинарно делиться. В своем развитии хламидии совершают своеобразный круговорот: РТ происходят из ЭТ, а также дают им начало (рис. 5).

Жизненный цикл хламидий обычно завершается в течение 48–72 ч [2]. Однако при определенных условиях возможна L-подобная трансформация и персистенция хламидий. Персистенция подразумевает долговременную ассоциацию хламидий с клеткой-хозяином; хламидийные клетки находятся в жизнеспособном состоянии, но культурально не выявляются.

Термин «персистентная инфекция» означает отсутствие явного роста хламидий, предполагая их существование в измененном состоянии, отличном от их типичных внутриклеточных морфологических форм. В персистентном состоянии происходит задержка роста хламидий, которая коррелирует с уменьшением метаболической активности. При этом останавливаются рост и деление, а также задерживается дифференциация в ЭТ, что и приводит к скрытому (латентному) состоянию. Ограниченная метаболическая активность может влиять на биохимические и антигенные характеристики персистирующего микроорганизма, который становится недоступным для выявления с помощью обычных диагностических тестов. Однако возбудитель в фазе покоя сохраняет способность возобновить активный рост и процесс реорганизации в инфекционные формы.

Исследования последних лет подтвердили, что отклонения от типичного цикла развития хламидий в значительной степени зависят от изменений внешней среды, таких как дисбаланс необходимых питательных веществ (преимущественно аминокислот), присутствие антимикробных агентов и некоторых других. Изучение иммунологически индуцированной персистенции показало, что прецедент персистенции могут индуцировать многие факторы иммунной системы: интерфероны, интерлейкины-4, -5, фактор некроза опухолей α, макрофаги и др.

Ключевую роль во взаимодействии хламидий с иммунной системой организма-хозяина, определяющую течение заболевания и влияющую на персистенцию микроорганизма, играет синтез γ-интерферона (ИФН-γ). В настоящее время установлено, что высокие уровни ИФН-γ могут полностью задерживать рост хламидий и, кроме того, способствовать лизису инфицированных клеток с выходом нежизнеспособных форм возбудителя, что и лежит в основе освобождения от инфекции.

Признание легионеллы (L.pneumophila) респираторным патогеном относится к 1976 г. Название ее связано со вспышкой атипичной пневмонии среди участников конгресса американских легионеров в Филадельфии.

Представитель атипичной внутриклеточной флоры L.pne­umophila — это аэробная грамотрицательная плеоморфная палочка, образует эндотоксины, имеет типоспецифический антиген, представляющий собой белково-липополисахаридный комплекс, и перекрестно реагирующие антигены. Род Legionella в настоящее время насчитывает более 36 видов. Естественные среды ее обитания — открытые водоемы и питьевая вода. В организм человека Legionella spp. попадают в аэрозолях, образующихся в потоках воздуха, особенно при наличии разветвленной централизованной системы кондиционирования воздуха. Возбудитель хорошо размножается в бассейнах, душевых установках, водонапорных и водоохлаждающих башнях, в небулайзерах.

На протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к росту заболеваемости микотическими инфекциями. Этому способствует нарушение функции иммунной системы вследствие некоторых факторов.

Патогенные грибы представляют собой эукариотические гетеротрофные спорообразующие организмы, не имеющие хлорофилла.
Организация бактериальной клетки такова, что она позволяет ей координировать все процессы жизнедеятельности, за определенный срок удваивать свою биомассу и размножаться путем бинарного деления. Наличие общих закономерностей в метаболизме разных микроорганизмов сочетается с существенными различиями в путях и способах превращения веществ и энергии. На этом основаны их дифференцирование и идентификация — важнейшие этапы в микробиологической диагностике.

Гетеротрофные бактерии используют различные органические вещества в качестве источника энергии. Сапрофиты питаются органическими соединениями отмерших организмов, а паразиты используют в качестве источника питания, а иногда и среды обитания другие организмы, причиняя им вред. Аэробы получают необходимую энергию благодаря окислению в процессе дыхания, используя свободный кислород. Анаэробные бактерии не используют в метаболизме свободный кислород. Подавляющее большинство микроорганизмов составляют факультативные анаэробы, также растущие в аэробной среде. Оптимальным условием жизнедеятельности большинства микроорганизмов является температура 30–40 °С, pH 6,8–7,4 при достаточной влажности.

Эндогенные бактерии — грамотрицательные (Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.) и грамположительные (Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Actinomyces spp.) — являются составной частью микрофлоры человека, особенно в менее оксигенированных участках, например в криптах миндалин, десневых бороздках или в десневых карманах. В развитии нозокомиальных инфекций разных локализаций принимают участие B.melaninogenicus и B.fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. и другие значимые микроорганизмы.

С учетом современных достижений клинической бактериологии и знаний инфекционной патологии органов дыхания правильная и своевременная диагностика — ключ к назначению адекватной антибактериальной терапии.

К наиболее частым внебольничным (преимущественно) бактериальным инфекциям дыхательных путей и ЛОР-органов относятся: острый средний отит, острый бактериальный риносинусит, острый тонзиллофарингит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.

Цель антимикробной терапии — полная ликвидация (эрадикация) бактерий — возбудителей инфекций. Лечение, которое не ведет к эрадикации возбудителя, приводит к селекции и распространению резистентных патогенных микроорганизмов, что неизбежно снижает эффективность последующего лечения. Порочный круг замыкается…

К основным бактериальным возбудителям внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов относятся как типичные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, так и атипичные: Chlamydophila pneumonia, Mycoplasma pneumonia, Legionella pneumophilа. Сравнительно редко обнаруживают другие бактерии: представителей рода Streptococcus (кроме Streptococcus pneumoniae), Staphylococcus spp., представителей семейства Enterobacteriaceae.

Критерии выбора оптимального антибиотика для эмпирической терапии респираторных инфекций: высокая природная активность препарата в отношении предполагаемых возбудителей, создание терапевтических концентраций в тканях и жидкостях органов дыхания, низкий уровень приобретенной резистентности, оптимальный профиль безопасности, удобство применения (лучший комплайенс), оптимальное соотношение стоимость/эффективность, доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях.

Для получения антимикробного эффекта антибиотики должны связываться с соответствующими мишенями в бактериальных клетках. В идеале они должны избирательно подавлять рост микроорганизмов или уничтожать их, то есть действовать на структурные компоненты или метаболические процессы в клетках определенных родов и видов микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина.
По механизму действия на микроорганизмы антимикробные препараты разделяют на четыре основные группы (табл. 1).

Антимикробные препараты не связываются с эукариотической клеткой, имеющей совокупность принципиальных отличительных структурно-химических характеристик по сравнению с респираторными патогенами: снаружи клетка покрыта плазматической мембраной; ядро окружено ядерной оболочкой; рибосомы, связанные с гранулярной эндоплазматической сетью, участвуют в синтезе белков-ферментов, выводимых из данной клетки («экспортируемых» белков: белков плазмы крови, гормонов и др.) и необходимых для внутриклеточного пищеварения.
К сожалению, полимиксины действуют не строго селективно. Заряженные полярные «головки» молекул липидов мембран (внешняя плазматическая, все внутриклеточные мембраны и мембранные органеллы клеток человеческого организма) поглощают полимиксины, что может привести к побочным реакциям (нейротоксичность, нефротоксичность, нейромышечная блокада и др.)

Противогрибковые полиены связываются со стеринами в клеточной мембране паразитических грибов и, к сожалению, со стеринами в биологических мембранах человека (основной стерин — холестерин).

В амбулаторных условиях пероральные формы антибиотиков являются приоритетными, так как они более удобные для больного, более выгодные по стоимости, дают меньшее количество побочных эффектов. Предпочтение следует отдавать препаратам с оптимальной кратностью приема.

В современной противомикробной терапии инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов критериям выбора препаратов отвечают три основные группы антибиотиков.

Ингибиторозащищенные аминопенициллины расширяют спектр антимикробной активности в отношении штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы.

Современные макролиды имеют широкий спектр антимикробного действия (азитромицин стоит на первом месте среди макролидов по активности в отношении Н.influenzae), уникальную тканевую/клеточную кинетику, оказывают суб-МПК- и пост­антибиотический эффект, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, благоприятно влияют на взаимодействие с защитными механизмами макроорганизма. Лидирующие позиции занимает азитромицин, у которого самый длинный период полувыведения (T1/2) — 35–50 ч, при многократном приеме достигающий 96 ч, что позволяет назначать антибиотик краткими курсами 1 раз в сутки.

Цефалоспорины II–III поколения. Среди цефалоспоринов можно выделить следующие препараты для приема внутрь: II поколение (цефаклор, цефуроксима аксетил), III поколение (цефиксим, цефподоксима проксетил, цефтибутен).