Левофлоксацин при лечении бактериальных инфекций: настоящее и будущее

История клинического использования хинолонов насчитывает более 40 лет и ведет свое начало с момента случайного обнаружения налидиксовой кислоты в процессе очистки хлорохина — вещества с антималярийной активностью. Введение атома фтора в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений — фторхинолонам. Первые из них, в частности норфлоксацин, обладали достаточно широким спектром активности в отношении грам­отрицательных микроорганизмов, но, как и препарат-прототип, не проявляли системного действия. Наиболее успешными и востребованными из «ранних» фторхинолонов оказались ципрофлоксацин и офлоксацин, внедренные в клиническую практику в середине 80-х гг. прошлого века. Оба препарата проявляют высокую активность в отношении не только грамотрицательных, но и ряда грамположительных и атипичных микроорганизмов. Именно они положили начало широкому использованию антибиотиков этого класса для лечения инфекций разных локализаций.

Дальнейшая эволюция фторхинолонов была направлена на создание препаратов с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков) при сохранении высокой активности в отношении грамотрицательных микроорганизмов [1]. Много внимания уделялось улучшению фармакокинетических свойств препаратов. Однако судьба «новых» фторхинолонов сложилась по-разному. Самым успешным из них оказался левофлоксацин.

Сроки пребывания антибиотиков на рынке и их востребованность определяются многими факторами, главными из которых являются: 1) доказательства клинической эффективности при инфекциях определенных локализаций; 2) распространение приобретенной резистентности; 3) безопасность.

Клиническую эффективность антибиотиков при инфекциях разных локализаций изучают в клинических исследованиях (КИ), на вершине которых находятся рандомизированные КИ (РКИ). Подобные исследования позволяют уточнить и многие другие аспекты, так или иначе связанные с использованием антибиотиков, например:

— этиологическую структуру заболевания;

— чувствительность ключевых возбудителей к тестируемому и другим антибиотикам;

— роль микробиологических исследований (МБИ) в оптимизации антибактериальной терапии (АБТ);

— различные компоненты терапевтического применения антибиотиков:

а) обоснование выбора конкретного антибактериального препарата;

б) влияние на эффективность АБТ сопутствующих заболеваний и факторов риска (таких как предшествующая АБТ, длительность пребывания в стационаре до возникновения заболевания и др.);

в) превосходство монотерапии или комбинаций антибиотиков;

г) время начала АБТ;

д) предпочтительный путь введения и оптимальное дозирование антибиотиков;

е) продолжительность АБТ;

— целесообразность использования антибиотиков с профилактической целью и т.д.

Результаты качественных КИ являются основанием для регистрации показаний к использованию антибиотиков. В настоящее время в США, странах Европы и Азии зарегистрированы следующие показания к применению левофлоксацина:

— инфекции дыхательных путей, включая:

а) острый бактериальный синусит;

б) бактериальные обострения хронического бронхита;

в) внебольничную пневмонию;

г) нозокомиальную пневмонию;

— осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;

— инфекции мочеполовых путей, в том числе:

а) неосложненные и осложненные инфекции мочевыводящих путей;

б) острый пиелонефрит;

в) хронический простатит;

— постингаляционная сибирская язва.

Регистрация перечисленных показаний означает, что результаты КИ подтвердили сопоставимую эффективность или превосходство левофлоксацина над традиционно используемыми антибиотиками при сохранении приемлемой безопасности и хорошей переносимости. Единственным исключением в данном ряду является сибирская язва — заболевание, утвержденное в перечне показаний к использованию левофлоксацина не на основании результатов КИ, а по причине природной активности антибиотика в отношении возбудителя — Bacillus anthracis — потенциального биологического оружия.

Длительность сохранения на рынке того или иного антибиотика зависит и от распространения приобретенной резистентности к препарату. В силу разных причин оценить состояние этой проблемы в Украине не представляется возможным. Определенную помощь могут оказать результаты крупных МБИ, проведенных в разных регионах мира. Полученные данные позволяют, в частности, выявлять тенденции в формировании резистентности у ключевых возбудителей инфекций и отслеживать их динамику. На рис. 1–5 представлены результаты определения чувствительности бактериальных возбудителей, выделенных у госпитализированных больных с инфекциями дыхательных путей в Германии (исследование MOXIAKTIV) [1]. Данная страна выбрана не случайно: во-первых, многие популярные фторхинолоны (например, ципрофлоксацин) созданы в одной из известных немецких фармацевтических компаний; во-вторых, фторхинолоны в Германии используются давно и широко.

Представленные данные свидетельствуют о высокой активности левофлоксацина в отношении ключевых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Распространенность приобретенной резистентности к левофлоксацину среди золотистых стафилококков остается одной из самых низких — в том числе и среди метициллиноустойчивых S.aureus (MRSA), на которых не действуют все b-лактамные антибиотики (за исключением недавно зарегистрированного в Украине цефтобипрола). Низкий уровень резистентности к левофлоксацину отмечается и среди K.pneumoniae, в особенности не вырабатывающих ESBL (b-лактамазы расширенного спектра действия).

Благополучная ситуация с приобретенной резистентностью к левофлоксацину в одной из крупнейших европейских стран соответствует таковой и в Северной Америке. Более 99 % штаммов пневмококков (в том числе среди устойчивых к > 2 классам антибактериальных средств) сохраняют чувствительность к левофлоксацину (рис. 6), среди H.influen- zae — более 99,8 % (вне зависимости от того, вырабатывают они b-лактамазы или нет) [2]. Уровень чувствительности стафилококков ниже, но среди метициллиночувствительных S.aureus он лишь немного «не дотягивает» до 90 % (рис. 7). Чувствительность представителей семейства Enterobacteriaceae к левофлоксацину сопоставима с таковой к ципрофлоксацину (и, как правило, несколько превосходит ее) (рис. 8). К сожалению, распространение резистентности среди неферментирующих бактерий к фторхинолонам действительно стало серьезной проблемой (рис. 9), однако те же самые грустные тенденции характерны и для антибиотиков других классов — прежде всего b-лактамов и аминогликозидов. В то же время чувствительность к левофлоксацину S.maltophilia — одного из весьма проблемных микроорганизмов с природной устойчивостью к большинству традиционно используемых антибиотиков — остается довольно высокой.

Подводя итог обсуждению проблемы приобретенной резистентности, можно заключить, что, несмотря на высказывавшиеся в начале века опасения, связанные с внедрением «новых» фторхинолонов в широкую клиническую практику, резистентность к данному классу антибиотиков остается низкой и подавляющее большинство клинически значимых микроорганизмов остаются чувствительными к фторхинолонам.

А вот третий фактор, определяющий судьбу антибиотиков, — безопасность использования — оказался в случае со многими фторхинолонами определяющим. К сожалению, ряд «новых» фторхинолонов, в том числе таких многообещавших, как тровафлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин, либо снят с производства, либо используется по весьма ограниченным показаниям. Главная проблема заключалась в неприемлемом профиле безопасности этих препаратов. По этой же причине в 2008 г. в США компания-разработчик прекратила производство гатифлоксацина. В июле того же года ввиду повышенного риска нежелательных лекарственных реакций со стороны печени Европейское медицинское агентство рекомендовало использовать таблетки моксифлоксацина у больных с внебольничными пневмониями только при невозможности применять другие антибиотики. Хотя рекомендация не распространялась на лекарственные формы моксифлоксацина для парентерального введения, область использования этого антибиотика сократилась. Отсутствие лекарственной формы для парентерального введения и неоптимальный профиль безопасности сдерживают широкое внедрение гемифлоксацина в клиническую практику. На этом фоне левофлоксацин, завоевавший мировое признание, действительно приковывает внимание.

Безопасность левофлоксацина проанализирована на основании материалов КИ, в которых данный антибиотик получали в общей сложности 7537 человек. Если говорить о КИ, в которых тестировались антибиотики, то речь идет о весьма внушительном массиве данных. Среди нежелательных явлений (независимо от того, связаны они были с использованием левофлоксацина или нет) чаще других регистрировались неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (рис. 10) [3]. В целом безопасность левофлоксацина оказалась сопоставимой с таковой пенициллинов (амоксициллин/клавуланат), макролидов (азитромицин, кларитромицин), цефалоспоринов (цефадроксил, цефуроксим аксетил, цефотаксим), карбапенемов (имипенем) [2].

С другой стороны, при использовании фторхинолонов со временем появляются сообщения о регистрации редких, не выявленных в ходе доклинических и клинических исследований, побочных эффектов. Одним из таковых, например, является поражение опорно-двигательного аппарата. В исследовании, посвященном изучению связи между приемом медикаментов в предшествующие 90 дней и риском разрыва ахиллова сухожилия, не выявлено подобной связи между использованием фторхинолонов (и, в частности, левофлоксацина) и азитромицина, в то время как 2 и более инъекций глюкокортикоидов ассоциировались с возрастанием риска в 2,4 раза (рис. 11) [4].

Кроме того, при использовании фторхинолонов регистрируются редкие нежелательные явления. Но и здесь позиции левофлоксацина выглядят наиболее привлекательно. Левофлоксацин существенно реже вызывает судороги, чем ципрофлоксацин, поскольку в отличие от последнего не связывается с рецепторами к b-аминобутировой кислоте в центральной нервной системе [5]. Дисгликемия (повышение или снижение плазменной концентрации глюкозы) при использовании левофлоксацина развивается в 2,8 раза реже, чем при лечении гатифлоксацином [6]. Риск удлинения интервала Q-T на электрокардиограмме (и, соответственно, возникновения тахикардии типа «пируэт») при использовании левофлоксацина сопо­ставим с таковым при приеме ципрофлоксацина и ниже, чем при лечении моксифлоксацином [7, 8]. Минимальный риск развития фототоксичности среди всех фторхинолонов описан при использовании левофлоксацина, ципрофлоксацина и норфлоксацина [9].

Заключение

Почти двадцатилетний опыт использования левофлоксацина, доказанная клиническая и микробиологическая эффективность при широком спектре инфекционных заболеваний, низкий уровень приобретенной резистентности среди клинически значимых возбудителей заболеваний, безопасность, подтвержденная опытом лечения десятков миллионов пациентов, позволяют рассматривать данный антибиотик в качестве приоритетного выбора среди «новых» фторхинолонов и важнейшей альтернативы b-лактамам (при невозможности или нецелесообразности их использования) в терапии инфекций дыхательных и мочеполовых путей, кожи и мягких тканей, а также многих других локализаций.

Отечественный левофлоксацин Корпорации «Артериум» под торговым названием Флоксиум в ряде сравнительных исследований с оригинальным аналогом продемонстрировал эквивалентность терапевтического эффекта [10]. С учетом стоимости курса лечения препаратом Флоксиум [11] левофлоксацин становится более доступным и позволяет существенно снизить затраты на лечение.

Литература1. Jacobs E., Dalhoff A., Korfmann G. Susceptibility patterns of bacterial isolates from hospitalised patients with respiratory tract infections (MOXIAKTIV Study) // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2009. — 33. — 52-57.2. Noel G.J. A review of levofloxacin for the treatment of bacterial infections // Clin. Med. Ther. — 2009. — 1. — 433-458.3. Levaquin® (levofloxacin tablets, oral solution injection): U.S. prescribing information. Raritan (NJ): Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. September, 2008.4. Seeger J.D., West W.A., Fife D., Noel G.J., John- ­son L.N., Walker A.M. Achilles tendon rupture and its association with fluoroquinolone antibiotics and other potential risk factors in a managed care population. Pharmacoepidemiol // Drug Saf. — 2006. — 15 (11). — 784-792.5. Akahane K., Sekiguchi M., Une T. et al. Structure-epileptogenicity relationship of quinolones with special reference to their interaction with gamma-aminobutyric acid receptor sites // Antimicrob. Agents Chemother. — 1989. — 33 (10). — 1704-1708.6. Graumlich J.F., Habis S., Avelino R.R. et al. Hypoglycemia in inpatients after gatifloxacin or levofloxacin therapy: nested case-control study // Pharmacotherapy. — 2005. — 25 (10). — 1296-1302.7. Noel G.J., Natarajan J., Chien S. et al. Effects of three fluoroquinolones on QT interval in healthy adults after single doses // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. — 73 (4). — 292-303.8. Tsikouris J.P., Peeters M.J., Cox C.D., et al. Effects of three fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses // Ann. Noninvasive Electrocardiol. — 2006. — 11 (1). — 52-56.9. Hayashi N., Nakata Y., Yazaki A. New findings on the structure-phototoxicity relationship and photostability of fluoroquinolones with various substituents at position 1 // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48 (3). — 799-803.10. Антонян И.М., Щукин Д.В. Оценка эффективности левофлоксацина в лечении хронического бактериального простатита // Здоровье мужчины. — 2009. — № 4. — С. 86-88.11. По данным компании «Морион» по состоянию на 21.06.10. (Системное исследование рынка «Фармстандарт»).