Влияние типа I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на клиническое течение гипертонической болезни

Артериальная гипертензия является многофакторным заболеванием, в развитии которого ведущую роль играет взаимодействие генетических факторов и неблагоприятных факторов внешней среды. Предрасположенность к развитию различных заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ассоциируется с полиморфизмом определенных генов. Полиморфизм гена положительно или отрицательно влияет на клинические проявления заболевания [1, 6].

Одним из ведущих генов-кандидатов артериальной гипертензии является ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который расположен на 17-й хромосоме (17q23). Известен полиморфизм гена АПФ типа I/D (insertion/deletion) в 16-м интроне, заключающийся либо в отсутствии (удаление, deletion, D), либо в наличии (вставка, insertion, I) фрагмента ДНК размером 287 пар нуклеотидов. Следовательно, существуют аллели гена АПФ – аллель I и D и генотипы II, ID, DD [1–3, 6, 12, 13]. В. Rigat и соавторы [13] установили, что полиморфизм гена АПФ обусловливает содержание АПФ в крови: у лиц-носителей генотипа II имеется низкая активность АПФ; у носителей генотипа DD активность АПФ наиболее высокая. Биохимическими проявлениями генотипа DD являются: повышение уровня и активности АПФ, уровня ангиотензина II, снижение уровня брадикинина и чувствительности к натрию, инсулинорезистентность. К фенотипическим проявлениям данного генотипа относятся: артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), более частое развитие и тяжелое течение поражений почек, высокий риск внезапной смерти. Аллель I и генотип II, напротив, являются факторами, защищающими от развития артериальной гипертензии [2, 4, 5, 7–11, 14].

Цель настоящего исследования – изучение влияния типа I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента на клиническое течение гипертонической болезни и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Материал и методы

В исследование были включены 48 больных с гипертонической болезнью (ГБ) – 33 мужчины и 15 женщин в возрасте 32–62 лет (в среднем – (51,88±0,96) года). Длительность заболевания – в среднем (7,70±1,07) года.

Все пациенты проходили стандартное общеклиническое обследование, включающее сбор жалоб и анамнеза, оценку объективного статуса с подсчетом индекса массы тела, лабораторные исследования. Контроль артериального давления (АД) осуществлялся участниками исследования самостоятельно каждые два часа в условиях обычной двигательной активности. У всех больных производили забор буккального эпителия для определения типа I/D полиморфизма гена АПФ методом полимеразной цепной реакции с последующим электрофорезом в агарозном геле. Инструментальные исследования включали электрокардиографию (ЭКГ) и эхокардиоскопию. Гипертрофию миокарда ЛЖ оценивали по данным стандартной ЭКГ в 12 отведениях с подсчетом индекса Соколова–Лайона (SV1+RV5-6) и модифицированного индекса Корнелла (произведения высоты комплекса QRS, выраженной в вольтах, на его длительность). При помощи эхокардиоскопии определяли: конечносистолический и конечнодиастолический размеры (КСР и КДР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ, размеры левого предсердия (ЛП), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. С использованием данных эхокардиоскопии (ТМЖП, ТЗС, КДР) рассчитывали массу миокарда (ММ) ЛЖ по формуле, предложенной R. Devereux и N. Reichek (1997), и индекс ММ (ИММ) ЛЖ как отношение ММ ЛЖ к площади поверхности тела. Кроме того, определяли тип геометрии ЛЖ на основании ИММ ЛЖ и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. ОТС ЛЖ рассчитывали по формуле:

ОТС ЛЖ=2хТЗС/КДР.

Все данные, полученные в результате исследования, обработаны с помощью пакета программ Statistica 6,0 for Windows на персональном компьютере Pentium с вычислением средней величины М, средней ошибки средней величины m. Для выявления взаимосвязи между показателями использован корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона. Достоверность полученных результатов оценена параметрическим (по t-критерию Стьюдента для независимых измерений) и непараметрическим (с использованием дисперсионного анализа и критерия Вилкоксона) методами.

Результаты и их обсуждение

С целью выявления гипертрофии миокарда ЛЖ и ее оценки использовали электрокардиографические критерии (индекс Соколова–Лайона и модифицированный индекс Корнелла) и данные эхокардиоскопии с последующим расчетом ММ ЛЖ и ИММ ЛЖ.

В зависимости от типа геометрии ЛЖ больные распределились следующим образом: с концентрической гипертрофией (ИММ ЛЖ>125 г/м2, ОТС ЛЖ>0,45) – 84 %, с концентрическим ремоделированием (ИММ ЛЖ<125 г/м2, ОТС ЛЖ>0,45)) – 8 %, с эксцентрической гипертрофией (ИММ ЛЖ>125 г/м2, ОТС ЛЖ<0,45) – 4 %, с нормальной геометрией (ИММ ЛЖ<125 г/м2, ОТС ЛЖ<0,45) – 4 %.

Следующим этапом исследования было определение у пациентов типа I/D полиморфизма гена АПФ. Генотип DD выявлен у 10 (21 %) больных; ID – у 29 (60 %), II – у 9 (19 %) обследованных.

С целью изучения влияния типа I/D полиморфизма гена АПФ на клиническое течение ГБ и развитие гипертрофии миокарда ЛЖ все данные, полученные в результате обследования пациентов, были разделены на три группы в зависимости от генотипа. Наиболее значимые различия наблюдали между группами больных с генотипами DD и II. Так, после проведения анализа полученных данных выявлено, что у пациентов с генотипом DD наследственность, отягощенная артериальной гипертензией, встречалась почти в два раза чаще, чем у больных с генотипом II (соответственно 60 и 33 %). По характеру заболевания в группе лиц с генотипом DD преобладало кризовое течение ГБ (у 60 %), тогда как у пациентов с генотипом II – бессимптомное течение (67 %). Достоверно различался и средний возраст клинического проявления ГБ: (41,8±0,43) года при генотипе DD и (46,33±0,27) года при генотипе II (Р<0,05). Сопутствующие заболевания при генотипе DD наблюдали у 40 % обследованных (у 20 % – сахарный диабет и у 20 % – ИБС) по сравнению с 11 % при генотипе II (сахарный диабет). ХСН значительно чаще осложняла течение ГБ у пациентов с генотипом DD, чем у лиц с генотипом II (соответственно 50 и 22 %).

Уровни максимального и среднего САД и ДАД были выше у пациентов с генотипом DD, однако различия этих показателей не достигли критериев достоверности.

Тогда как при сравнительной оценке выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ у больных с разными генотипами выявлены достоверные различия, свидетельствующие о большей степени ее развития у больных с гомозиготным типом носительства аллеля D.

У пациентов с генотипом DD определяли следующие типы геометрии ЛЖ: у 90 % – концентрическую гипертрофию и у 10 % – эксцентрическую гипертрофию ЛЖ. Среди лиц с генотипом II 22 % составляли больные с нормальной геометрией сердца, 22 % – с концентрическим ремоделированием и 46 % – с концентрическим типом гипертрофии ЛЖ.

Выводы

Тип I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента оказывает влияние на клиническое течение гипертонической болезни, при этом наиболее значимые различия выявлены у больных с гомозиготным типом носительства аллелей D и I. Группа с генотипом ID занимает промежуточное положение.

При генотипе DD в 2 раза чаще наблюдались наследственность, отягощенная артериальной гипертензией, и сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), преобладало кризовое течение гипертонической болезни (60 %) и хроническая сердечная недостаточность (50 %). Для лиц с генотипом II были характерными бессимптомное течение гипертонической болезни (67 %) и достоверно более поздний возраст ее клинического проявления.

Наличие аллеля D ассоциировалось с более высокими уровнями артериального давления (как систолического, так и диастолического) и достоверно большей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка. При этом у лиц с генотипом DD наблюдалась преимущественно концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (90 %), в то время как при генотипе II этот показатель составлял 46 %, а у 22 % пациентов отмечена нормальная геометрия сердца.

Литература

1.Бабак О.Я., Кравченко Н.А. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов // Укр. терапевт. журн. – 2005. – № 2. – С. 89-96.

2.Багмет А.Д. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфо-функциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией // Терапевт. арх. – 2006. – № 9. – С. 5-12.

3.Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. – М.: Медицинское информационное агентство, 2006. – С. 74-75.

4.Кравченко Н.О., Львова А.Б., Виноградова С.В., Шуть І.В. Клінічні та біохімічні особливості прояву солечутливої та резистентної гіпертензії в залежності від поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту // Медична хімія. – 2004. – № 3. – С. 69-71.

5.Кремень Л.Н., Кравченко Н.А. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с застойной сердечной недостаточностью // Проблеми медичної науки і освіти. – 2003. – № 3. – С. 41-42.

6.Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. – М.: Медицинская литература, 2003. – Т. 7. – С. 25-28.

7.Целуйко В.И., Кравченко Н.А., Ляшенко А.М., Львова А.М. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика. – 2002. – Т. 36, № 5. – С. 30-33.

8.Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. – Т. 4, № 3. – 2002. – С. 22-29.

9.Andrikopoulos G.K., Richter D.J., Needham E.W. The paradoxical association of common polymorphism of the renin-angiotensin system genes with risk of myocardial infarction // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2004. – Vol. 6. – P. 477-483.

10.Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybiarg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: metaanalysis of small and large studies in whites // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – № 20. – P. 484-492.

11.Hernandez Ortega E., Medina Fernandez-Aceituno A., Rodrigues Esparragon F.J. The involvement of the renin-angiotensin system gene polymorphism in coronary heart disease // Rev. Esp. Cardiol. – 2002. – Vol. 2, № 5. – P. 592-929.

12.Margues G.M.D., Krieger J.E., Casarini D.E. Angiotensin-converting enzyme: a possible genetic marker of hypertension – Hypertension. – 2002. – Vol. 20 (Suppl. 4). – P. 263.

13.Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. – 1990. – № 86. – P. 1343-1346.

14.Zee R.Y., Solomon S.D., Ajani U.A. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme D/I polymorphism and left ventricular remodeling in the "Healing and Early Afterload Reducing Therapy" study // Clin. Genet. – 2002. – Vol. 61, № 1. – P. 21-25.

В.И. Целуйко, О.В. Пелецкая.

Харьковская медицинская академия последипломного образования.

Украинский кардиологический журнал