Погляд на метаболічний синдром через метаболічні ефекти різних антигіпертензивних препаратів.

У 1923 р. Е. Kylin вперше описав синдром, який отримав назву "гіпертензія - гіперглікемія - гіперурикемія", а в 1960 р. Sinith у своїй монографії "Інсулін та атерома" висунув гіпотезу про роль інсуліну в розвитку атеросклерозу та пов’язаних з ним захворювань [50]. У 1940 р. М.Д. Стражеско у книзі "Спорные вопросы в учении о гипертонии" вказував на часте поєднання АГ та порушень обміну ліпідів, глюкози.

Наприкінці 1980-х років завершилися великі епідеміологічні дослідження, які проводили з метою визначення факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та їх ускладнень: Фремінгемське та Паризьке проспективне [10, 13, 21, 23]. Результати цих досліджень показали, що гіперінсулінемія є прогностичним чинником розвитку артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД) 2-го типу та ішемічної хвороби серця (ІХС), а також незалежним фактором розвитку атеросклерозу. Узагальнюючи ці дані, G. Reaven в 1988 р. висунув гіпотезу щодо синдрому Х, в основу якої лягло поєднання АГ, гіпертригліцеридемії, яка супроводжується зниженням рівня холестерину (ХС) ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), гіперінсулінемією, порушенням толерантності до вуглеводів або ЦД 2-го типу [50]. G. Reaven не відніс абдомінальне ожиріння до обов’язкових критеріїв синдрому, але вже в 1989 р. N. Kaplan описав "смертельний квартет", включивши до нього абдомінальне ожиріння [31]. Вперше припущення про наявність взаємозв’язку між підвищенням артеріального тиску (АТ) і порушенням метаболізму глюкози висловив S.G. Major в 1929 р. Ця ідея знайшла підтвердження в дослідах 40-50-х років минулого століття. Harris і співавтори (1949) документально підтвердили високу поширеність порушень толерантності до глюкози серед хворих на АГ: для хворих на есенціальну гіпертензію поряд із порушенням толерантності до глюкози характерна резистентність до інсуліну, що виявляється сповільненням утилізації глюкози при введенні інсуліну.

Комплекс метаболічних, гормональних та клінічних порушень, які є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, в основі яких лежить інсулінорезистентність (ІР), у літературі описаний різними термінами: поліметаболічний синдром (Grepaldi G., 1965); синдром "надлишку" (Mehnert H., 1968); синдром Х (Reaven G., 1988); смертельний квартет (Kaplan N., 1989); гормональний метаболічний синдром (Bjorntorp, 1991); синдром інсулінорезистентності (Haffner M., 1992); смертельний секстет (Enzi G.1994); метаболічний судинний синдром (Hanefeld M., 1997); метаболічна петля (Волкова Е.Г., 1998). Частіше за інші використовуються назви метаболічний синдром та синдром інсулінорезистентності.

За даними ВООЗ, чисельність хворих на ЦД у всьому світі в 1990 р. становила 80 млн осіб, у 2000 р. - 160 млн, а до 2025 р. прогнозують, що їх кількість зросте до 300 млн осіб. Приблизно 90 % усієї популяції хворих на ЦД становлять хворі з ЦД 2-го типу, 70-80 % яких мають АГ. Поєднання цих двох взаємопов’язаних патологій несе в собі загрозу передчасної інвалідизації та смерті хворих від серцево-судинних ускладнень. При ЦД 2-го типу без супутньої АГ ризик розвитку ІХС та інсульту підвищується в 2-3 рази, ниркової недостатності - у 15-20 разів, повної втрати зору - у 10-20 разів, гангрени - у 20 разів [3, 4, 35]. При поєднанні АГ та ЦД ризик цих ускладнень підвищується ще в 2-3 рази навіть при задовільному контролі метаболічних показників. Поширеність АГ серед хворих з ЦД у 1,5 разу вища, ніж серед осіб того ж віку, що не страждають на ЦД [29, 44].

Частота виявлення метаболічного синдрому (МС) за відповідними критеріями в популяції дорослих становить 25-40 % [2, 3, 39]. В індустріально розвинених країнах серед населення віком понад 30 років поширеність МС становить 10-20 % [39]. МС частіше виявляють у чоловіків, у жінок його частота зростає в постменопаузальний період [2, 46, 61]. Із зовнішніх факторів, що несприятливо впливають на чутливість тканин до інсуліну, мають значення гіподинамія та надмірне вживання жирів [38]. За оцінками більшості експертів, основним фактором у формуванні симптомокомплексу при МС є резистентність тканин до інсуліну, що призводить до компенсаторної гіперінсулінемії [4, 40, 45, 50].

ССЗ є безпосередньою причиною смерті у 65-75 % хворих на ЦД 2-го типу [4, 39, 40]. На сьогодні не викликає сумнівів, що МС є одним із основних факторів ризику розвитку ССЗ: інсульту, ІХС, інфаркту міокарда, серцевої недостатності [39, 40, 40, 48, 50, 51]. Збільшення рівня глюкози натще на 10 % у віці 50 років асоціюється зі збільшенням ризику інфаркту міокарда на 21,7 % після 60 років [39, 40].

Враховуючи поширеність МС у популяції, а також прогностичне значення для спрощення діагностики в 2001 р. експерти Національного здоров’я США (Adult Treatment Panel III, АТР III) запропонували досить прості критерії, на підставі яких можна діагностувати МС [44]. Відповідно до цих рекомендацій діагноз МС можна встановлювати за наявності трьох із п’яти перерахованих факторів: 1) абдомінальне ожиріння: окружність талії (ОТ) у чоловіків > 102 см, у жінок > 88 см; 2) рівень тригліцеридів (ТГ) плазми крові 150 мг/дл (1,7 ммоль/л); 3) рівень ХС ЛПВЩ для чоловіків < 40 мг/дл (< 1,04 ммоль/л), для жінок < 50 мг/дл (< 1,29 ммоль/л); 4) рівень офісного АТ 130/85 мм рт. ст.; 5) рівень глюкози натще 110 мг/дл (6,1 ммоль/л).

Метааналіз багатьох проспективних досліджень показав, що частота виявлення всіх п’яти компонентів МС у популяції становила 2,4 % у чоловіків та 3,1 % у жінок. Комбінацію трьох компонентів виявляли набагато частіше - у 10,6 % чоловіків та 10,5 % у жінок. Два компоненти виявляли у 22 % чоловіків та жінок. ССЗ є безпосередньою причиною смерті у 65-75 % хворих на ЦД 2-го типу. Результати 9-річного спостереження пацієнтів із ЦД 2-го типу показали, що випадки смерті від серцево-судинних катастроф спостерігалися у 70 разів частіше, ніж від діабетичної мікроангіопатії (Turner та співавт., 1996). У дослідженні Botnia Study оцінювали поширеність та ризик розвитку ССЗ у пацієнтів з МС (за критеріями ВООЗ). Ризик розвитку ІХС та інсульту був підвищеним утричі серед пацієнтів з МС. Значно підвищена смертність від ССЗ серед пацієнтів з МС - 12 % та 2,2 % - без МС (Isomaa B. та співавт., 2001; Tripathy D. та співавт., 2003). У дослідженні Verona Diabetes Complications Study індекс інсулінорезистентності НОМА виявився незалежним предиктором розвитку ССЗ у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Підвищення цього показника на одну одиницю асоціювалося з підвищенням ризику розвитку ССЗ в 1,56 разу [9, 38].

У дослідженні Bruneck Study оцінювали зміни сонних артерій та ризик розвитку ССЗ у пацієнтів з МС (303 пацієнти з МС за критеріями ВООЗ та 158 пацієнтів з МС за критеріями АТР III) через 5 років. У пацієнтів з МС (за критеріями ВООЗ) був підвищений 5-річний ризик розвитку та прогресування атеросклерозу (51 проти 35 % розвитку нових випадків ССЗ та 34 проти 19 % розвитку коронарного стенозу більше 40 %) [10, 27, 28]. У дослідженні San Antonio Heart Study вивчали зв’язок між рівнем інсуліну та ризиком розвитку ССЗ у 2569 пацієнтів. Після проведення регресійного аналізу ризик розвитку ССЗ підвищувався при збільшенні показника НОМА. Однак не було значного зв’язку між індексом НОМА та статтю, АГ або ожирінням [36].

N. Pannacciullini та співавтори (2003) оцінювали вплив обтяженої спадковості за ЦД 2-го типу на товщину комплексу інтима - медіа (КІМ) загальної сонної артерії у 188 пацієнтів з порушеною толерантністю до вуглеводів у віці 18 - 45 років. Товщина КІМ та рівень глюкози крові через 1 та 2 год перорального глюкозотолерантного тесту (ПГТТ) були значно вищими у пацієнтів з обтяженою спадковістю. Після проведення багатофакторного аналізу виявлено значний зв’язок товщини КІМ з обтяженою спадковістю за ЦД 2-го типу, з індексом маси тіла (ІМТ), відношенням окружність талії / окружність стегон (ОТ/ОС), діастолічним АТ та рівнем глюкози натще [45]. Таким чином, спадкова схильність до ЦД 2-го типу в поєднанні з підвищеним рівнем глюкози крові можуть сприяти розвитку атеросклерозу та підвищувати ризик розвитку ССЗ.

Метою дослідження Strong Heart Study було вивчення ролі інсулінорезистентності (ІР) та МС як незалежних чинників ризику розвитку ССЗ (у дослідження було включено 2283 американських індіанці без ЦД 2-го типу та ІХС). Автори роблять висновок, що ІР та МС у американських індіанців виступають як предиктори ССЗ, але не є незалежними від ЦД та інших факторів ризику ССЗ [27, 36, 37].

Таким чином, ІР та гіперінсулінемія при МС самостійно чи опосередковано через супутні метаболічні порушення прискорюють розвиток атеросклеротичних судинних захворювань. Отже, впливаючи на ІР та гіперінсулінемію при МС, можна сповільнити розвиток атеросклеротичних уражень судин та їх наслідки.

Наявність АГ у хворих з МС обумовлює певні особливості застосування антигіпертензивної терапії, яка забезпечує не тільки корекцію АТ, а і впливає на вуглеводний та ліпідний обмін, що сприятиме поліпшенню перебігу АГ і прогнозу захворювання.

Різні антигіпертензивні препарати можуть по-різному впливати на ризик розвитку ССЗ та ускладнень. Доведено, що на тлі терапії різними антигіпертензивними препаратами частота розвитку ЦД може значно відрізнятися. Останніми роками з’явилися дані, що ставлять під сумнів прямий антидіабетогенний ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) (результати дослідження DREAM). Метааналіз досліджень з використанням блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ показав, що частота розвитку нових випадків ЦД порівняно із застосуванням інших антигіпертензивних препаратів була в середньому на 20 % нижчою [18, 19]. У дослідженні VALUE використання блокатора ангіотензину II порівняно з антагоністом кальцію зменшувало розвиток ЦД на 23 % (Elliott W.G., 2007). Вважається, що, крім блокади ренін-ангіотензинової системи, додаткову роль у запобіганні розвитку ЦД може відігравати часткова активація рецепторів PPARg деякими блокаторами рецепторів ангіотензину II. Експериментальні дані доводять, що найбільший ступінь активації рецептора виявлено у телмісартану (Benson S.C. та співавт., 2004) [7, 8].

Маючи високу спорідненість до рецепторів ангіотензину II (тип АТ1), через який реалізується дія телмісартану, препарат витісняє ангіотензин II із зв’язку з рецептором. Зв’язування має тривалий характер. Сприяючи зниженню рівня альдостерону в крові, телмісартан, проте, не впливає на рівень реніну та іонні канали, не пригнічує ангіотензинперетворюючий фермент, який інактивує брадикінін [12, 15]. У пацієнтів з АГ телмісартан знижує систолічний (САТ) та діастолічний (ДАТ) АТ, не впливаючи на частоту скорочень серця (ЧСС) [16]. З іншого боку, внаслідок активації PPARg препарат знижує ступінь ІР, дисліпідемії, системного запалення, проліферації клітин, а можливо, і оксидантного стресу. Реалізацією зазначених шляхів впливу телмісартану є гальмування процесу атерогенезу [5, 14, 26]. Отже, використання такого лікарського препарату з подвійним механізмом дії, як у телмісартану, з позицій теорії буде особливо ефективним у хворих із високим ризиком серцево-судинних захворювань і метаболічних порушень [22, 53, 54].

Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти телмісартану. Так, застосування телмісартану в дозі 80 мг мало позитивний ефект на чутливість до інсуліну порівняно з валсартаном у дозі 160 мг у пацієнтів з ожирінням, АГ та порушеною толерантністю до глюкози протягом 19 тиж спостереження, при цьому маса тіла та показники ліпідного спектра не змінилися на кінець спостереження [32]. Дослідження пацієнтів із ЦД 2-го типу, що лікувалися телмісартаном або епросартаном упродовж 1 року, показало, що телмісартан поліпшував ліпідний профіль крові, не впливаючи на рівень глікемії та інсулінову чутливість [33]. В указаному дослідженні використовувалась доза телмісартану 40 мг на добу, тому телмісартан як частковий агоніст рецепторів PPARg не виявив повної дії на показники чутливості до інсуліну. Телмісартан виявив позитивний вплив на рівень загального ХС та ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) порівняно з ніфедипіном GITS у пацієнтів із ЦД 2-го типу та м’якою АГ протягом 12 міс лікування [43]. Крім того, в дослідженні [52] у пацієнтів з АГ та ЦД 2-го типу під дією телмісартану зменшилася концентрація глюкози та ТГ плазми крові після 6 міс лікування.

Такі дані дають нове підґрунтя у виборі лікування ІР та АГ та можуть вплинути на початок нових досліджень у вивченні терапевтичного ефекту телмісартану у пацієнтів з ІР та пов’язаними метаболічними і серцево-судинними захворюваннями.

Починаючи із середини 1980-х pоків проведено велику кількість досліджень із вивчення метаболічних ефектів ІАПФ у пацієнтів з АГ. У більшості з них не встановлено негативних ефектів монотерапії каптоприлом, еналаприлом, периндоприлом, лізиноприлом і фозиноприлом на метаболізм глюкози, на відміну від діуретиків і b-адреноблокаторів. Після лікування ІАПФ у пацієнтів з АГ і ЦД спостерігали підвищення чутливості периферійних тканин до інсуліну. Проведено велику кількість досліджень впливу ІАПФ на співвідношення рівнів інсуліну та глюкози в крові у пацієнтів із м’якою та помірною АГ. У 9 з 20 досліджень продемонстровано значне збільшення індексу інсуліночутливості (11- 61 %), тоді як в інших 9 дослідженнях не виявлено такого значного поліпшення. І лише у 2 дослідженнях показано незначне погіршення цього показника на 6-11 % [52].

У дослідженні PHYLLIS відзначено гальмівний ефект терапії фозиноприлом на прогресування атеросклерозу сонних артерій у хворих з АГ за рахунок зменшення товщини КІМ сонних артерій. Таким чином, показано що фозиноприл має анитатерогенний ефект у хворих з АГ [41]. У дослідженні PREVEND-IT доведено, що терапія фозиноприлом у хворих з АГ та мікроальбумінурією запобігає прогресуванню мікроальбумінурії, а також розвитку серцево-судинних ускладнень [41]. Нефропротекторний ефект відзначено в прямому порівняльному дослідженні ефективності з ніфедипіном-GITS. У дослідженні взяли участь 241 пацієнт з первинним прогресуючим враженням нирок та АГ. Тривалість спостереження - 3 роки. Первинною кінцевою точкою було подвоєння рівня креатиніну в сироватці крові або необхідність проведення гемодіалізу. В групі фозиноприлу частота розвитку кінцевих точок була на 53 % нижчою, а також меншою була кількість летальних випадків. Зменшення протеїнурії спостерігали у 57 % пацієнтів при лікуванні фозиноприлом та у 7 % - ніфедипіном-GITS [41, 56].

У дослідженнях CAPPP, ALLHAT, INVEST частота розвитку нових випадків ЦД була достовірно нижчою в основних групах, ніж у групах порівняння [57]. У низці досліджень відзначено поліпшення показників ліпідного профілю під впливом тривалої терапії ІАПФ [53, 56]. За повідомленням [4] у хворих з АГ та метаболічними порушеннями фозиноприл виявляв позитивний не тільки антигіпертензивний ефект, а і призводив до зниження ІР.

Тимчасове або постійне використання ІАПФ асоціюється зі збільшенням інсуліночутливості. Гемодинамічні ефекти ІАПФ сприяють поліпшенню метаболічного контролю шляхом зменшення впливу ангіотензину II на судинну резистентність, що збільшує перфузію в скелетних м’язах і b-клітинах підшлункової залози [14].

Протягом тривалого часу застосування b-адреноблокаторів у хворих з МС було обмеженим [1]. Це було пов’язано з негативним впливом неселективних b-адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні b1-адреноблокатори, які використовували раніше, також втрачали свою селективність при застосуванні клінічно ефективних доз. В деяких дослідженнях було показано, що b-адреноблокатори можуть викликати або посилювати ІР. Крім того, при застосуванні b-адреноблокаторів частіше, ніж при використанні інших антигіпертензивних препаратів, спостерігається збільшення маси тіла пацієнтів, що також несприятливо впливає на стан метаболізму [2].

Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що b-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності можуть підвищувати рівень ТГ та знижувати рівень ХС ЛПВЩ. Проте було доведено, що призначення b-адреноблокаторів у пацієнтів із ЦД зменшує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та смерті (результати дослідження UKPDS) [29].

У результаті створення неселективного b-адреноблокатора карведилолу, отримано препарат, який має вазодилатуючі якості та, можливо у зв’язку з цим, по іншому впливає на метаболізм глюкози та ліпідів. У деяких роботах показано, що карведилол збільшує чутливість тканин до інсуліну, тобто знижує ІР. Цю здатність карведилолу пов’язують із його a1-адреноблокуючою активністю, що може бути особливо вираженим у поєднанні з блокадою b2-адренорецепторів.

Показано, що всі несприятливі метаболічні ефекти, в основному, були пов’язані із застосуванням неселективних та низькоселективних b-адреноблокаторів. Протягом останніх років створені селективні b-адреноблокатори, які практично не повинні мати цих несприятливих ефектів. Так показано, що високоселективний b-адреноблокатор бісопролол може позитивно впливати на чутливість тканин до інсуліну та знижувати ІР.

Одним із нових високоселективних b-адреноблокаторів є небіволол. Він має вазодилатуючі властивості завдяки впливу на продукцію NO, одного з основних ендогенних вазодилататорів, що забезпечує принципово нові механізми впливу на метаболічні показники.

L. Poirier та співавтори порівнювали ефективність терапії атенололом та небівололом протягом 16 тиж на стан інсуліночутливості, за допомогою клемп-тесту у 25 пацієнтів з АГ. АТ знижувався еквівалентно в обох групах. Стан інсуліночутливості практично не змінився на тлі застосування небівололу та значно знизився (на 20 %) при прийомі атенололу [47]. R.Fogari та співавтори не виявили у пацієнтів із ЦД 2-го типу негативного впливу на стан інсуліночутливості, глюкозний та ліпідний метаболізм, як небівололу, так і атенололу протягом 6 міс [19, 20].

У дослідженні GEMINI провели пряме порівняння двох b-адреноблокаторів у лікуванні АГ у хворих на ЦД 2-го типу: b1-селективного b-адреноблокатора метопрололу та неселективного b-адреноблокатора карведилолу, який має додаткову властивість блокувати b1-адренорецептори. При цьому всі хворі продовжували отримувати раніше призначену терапію. При порівнянні показників контролю глікемії було зареєстровано, що протягом лікування в групі карведилолу середній рівень глікозильованого гемоглобіну не змінився, а групі метопрололу збільшився на 0,15 %; чутливість до інсуліну (яку визначали за індексом НОМА) покращилася на тлі застосування карведилолу, але не метопрололу (індекс НОМА знизився відповідно на 9,1 та 2,0 %). Ризик розвитку мікроальбумінурії був значно нижчим при прийомі карведилолу, ніж метопрололу (відповідно 6,4 та 10,3 %). Таким чином, дослідження спростувало думку про шкідливість застосування b-адреноблокаторів при ЦД та довело, що карведилол не тільки не погіршує метаболічний контроль при ЦД 2-го типу, а навіть покращує чутливість тканин до інсуліну [6].

Вплив бісопрололу на рівень глюкози крові у хворих із ЦД 2-го типу досліджено H.U. Janka та співавторами. Через 2 тиж терапії бісопрололом оцінювали концентрацію глюкози крові через 2 год після прийому препарату або плацебо, при цьому достовірної різниці в зміні рівня глюкози в групі бісопрололу та плацебо не виявлено. Отримані дані дозволили авторам зробити висновок про те, що на тлі лікування бісопрололом у хворих із ЦД не спостерігається гіпоглікемії та немає потреби коригувати дозу пероральних антидіабетичних препаратів [17].

Бета-адреноблокатори, як представники одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний ефект на метаболічні показники, що особливо важливо у пацієнтів з МС. Телмісартан серед усіх представників антигіпертензивних препаратів має подвійний механізм дії. В той же час можливості його використання для запобігання новим випадкам ЦД не вивчені. Не з’ясовано залежність ефективності антигіпертензивної терапії від ступеня метаболічних порушень. У зв’язку з цим є актуальним порівняльне дослідження впливу різних класів антигіпертензивних препаратів на стан ІР з метою вдосконалення лікування цього контингенту хворих.

Матеріал і методи

Обстежено 223 пацієнти з м’якою та помірною АГ та МС згідно з критеріями ATP III, що перебували на лікуванні у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій ННЦ "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" у 2003-2007 рр. (105 (47,1 %) чоловіків та 118 (52,9 %) жінок). Середній вік пацієнтів - (50,29±0,96) року. Середня тривалість АГ - (5,01±0,26) року. Середній індекс маси тіла - (32,92±0,38) кг/м2. Відношення ОТ/ОС - 0,93±0,01. 70,16 % пацієнтів мали обтяжену спадковість щодо АГ, та 24,19 % - щодо ЦД. Надлишкову масу тіла спостерігали у всіх пацієнтів, у тому числі власне надлишкову масу тіла - у 21,77 % обстежених, ожиріння 1-го ступеня - у 58,06 %, ожиріння 2-го ступеня - у 12,90 %, ожиріння 3-го ступеня - у 7,26 %. Середній офісний САТ і ДАТ - відповідно (157,03±0,79) та (92,17±0,32) мм рт. ст. Середня ЧСС - (75,02±0,69) за 1 хв. Середні показники АТ при добовому моніторуванні АТ (ДМАТ) становили (135,90±1,13)/(80,38±0,81) мм рт. ст. Середня добова ЧСС - (71,49±0,89) за 1 хв.

У дослідження не включали хворих із ЦД 1-го та 2-го типу, верифікованою симптоматичною АГ, клінічними ознаками ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, рівнем офісного АТ 180/110 мм рт. ст., декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АЛТ, АСТ вище норми в 3 рази), гострою або хронічною нирковою недостатністю (рівень креатиніну крові 133 - для чоловіків і 124 - для жінок мкмоль/л), інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, вагітністю та лактацією.

Першу контрольну групу становили 10 практично здорових осіб, другу контрольну групу - 24 пацієнти з м’якою та помірною АГ без ознак МС (середній вік - (49,88±1,52) року, середній ІМТ - (25,56±0,31) кг/м2, відношення ОТ/ОС - 0,86±0,01.

Всім пацієнтам проводили анкетування, антропометричне вимірювання, загальноклінічні обстеження - біохімічний аналіз крові, ПГТТ з визначенням рівнів глюкози та інсуліну в плазмі крові, вимірювання офісного АТ, ДМАТ на початку та в кінці періоду спостереження.

Всім пацієнтам визначали зріст та масу тіла, розраховували ІМТ за формулою:

ІМТ = маса тіла (кг) / зріст (м2).

Надлишкову масу тіла або ожиріння встановлювали відповідно до критеріїв ВООЗ (1997): надлишкова маса тіла - при значенні ІМТ 25,0-29,9 кг/м2, ожиріння 1-го ступеня - ІМТ 30,0 - 34,9 кг/м2, ожиріння 2-го ступеня - ІМТ 35,0 - 39,9 кг/м2, ожиріння 3-го ступеня - ІМТ 40,0 кг/м2.

ПГТТ проводили за стандартною методикою, рекомендованою ВООЗ та National Diabetes Data Group (1979), з визначенням вмісту глюкози та інсуліну в венозній крові. Нормальну толерантність до глюкози визначали при рівні глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через 2 год < 7,8 ммоль/л. Порушення вмісту глюкози натще - при рівні натще 6,1 але < 7,0 ммоль/л та через 2 год < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози - при рівні натще < 7,0 ммоль/л та через 2 год > 7,8 ммоль/л але < 11,1 ммоль/л. Критеріями діагнозу ЦД були: рівень глюкози натще 7,0 ммоль/л та/або через 2 год 11,1 ммоль/л.

Для визначення інсуліну використані ІРМА-набори фірми Immunotech (Чехія). Вміст інсуліну в пробах вимірювали в мкОд/мл. ІР визначали за величиною індексу НОМА, який обчислювали за формулою:

НОМА = глюкоза натще (ммоль/л) · інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5.

Наявність ІР визначали при рівні НОМА 3,0 [25]. Розраховували площу під кривою глюкози та інсуліну.

Дослідження ліпідного обміну включало визначення вмісту загального ХС, ТГ, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ХС ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), індекс атерогенності (ІА). Рівні загального ХС, ТГ, ЛПВЩ визначали на апараті Bayer (Німеччина) з використанням реактивів Pliva-Lachema (Хорватія) за стандартною методикою. Вміст загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ визначали в ммоль/л, ІА - в умовних одиницях. Фракції ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ІА розраховували за формулою W. Friedwald:

ХС ЛПНЩ = ЗХ - (ХС ЛПВЩ + ТГ/2,2),

ХС ЛПДНЩ = ТГ/2,2,

ІА = (загальний ХС - ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.

ДМАТ проводили за допомогою апаратів АВРМ-04М (Мeditech, Угорщина) у такому режимі: у денний час - кожні 15 хв, уночі (з 22.00 до 6.00) - кожні 30 хв. Хворі мали звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні і психоемоційні навантаження. При цьому, вивчали такі показники: середньодобовий, денний, нічний САТ, середньодобовий, денний, нічний ДАТ, ЧСС. При комп’ютерному аналізі даних ДМАТ розраховували індекс часу (ІЧ) для САТ і ДАТ, відповідно до існуючих рекомендацій (Кобалава Ж.Д., 1999). Також визначали індекс навантаження тиском (ІП), індекс варіабельності (СВ), добовий індекс (ДІ). Ступінь нічного зниження САТ та ДАТ або добовий індекс (ДІ) розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):

ДІ = (серАТд - серАТн) · 100 % / серАТд,

де серАТд - середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), серАТн - середньонічний АТ (САТ чи ДАТ).

Після семиденного періоду відміни антигіпертензивних засобів та початкового обстеження методом конвертів пацієнти були поділені на 6 груп залежно від призначеної антигіпертензивної терапії:

При недосягненні протягом першого місяця лікування цільових показників офісного АТ (< 140/90 мм рт. ст.) додавали гідрохлоротіазид (Борщагівський ХФЗ, Україна) в дозі 12,5 мг один раз на добу.

На підставі отриманих даних була створена база даних в системі Microsoft Exсel. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Exсel та пакету комп’ютерних програм Statistica for Windows 5.0 (Stat Soft, США) з вирахуванням таких показників: середньої арифметичної величини - М; стандартного відхилення від середньої арифметичної величини - m. Достовірність отриманих даних вираховували методом парного двовибіркового тесту з використанням t-критерію Стьюдента. Різницю показників вважали достовірною при Р<0,05. Для оцінки кореляційних зв’язків використовували методи рангової кореляції Спірмена, Кендалла.

Результати та їх обговорення

Частота виявлення компонентів МС у нашому дослідженні становила: 3 компоненти (АГ та ОТ > 88 см у жінок та 102 см у чоловіків - обов’язкові 2 критерії та інший будь-який з п’яти) - 100 %, 4 компоненти - 61 %, 5 компонентів - 22 % пацієнтів. На першому етапі дослідження ми порівняли групи пацієнтів з АГ та клінічними проявами МС та з АГ без МС, як і очікувалося. Пацієнти з АГ та клінічними проявами МС достовірно частіше мали порушення рівня глюкози натще, порушення толерантності до глюкози, показник НОМА у них також був вищим порівняно з групою пацієнтів з АГ без МС, які мали частіше нормальну толерантність до глюкози та в них не було виявлено випадків ЦД. У пацієнтів з АГ та МС більш вираженою була гіперінсулінемія як натще, так і на всіх етапах ПГТТ. Так, рівень інсуліну натще вище 11 мкОд/мл був виявлений у 35,5 % хворих з АГ та МС та лише у 12,5 % пацієнтів з АГ без МС (Р<0,05). ІР за показником НОМА > 3,0 виявлена у 29 % пацієнтів з м’якою та помірною АГ та клінічними ознаками МС без ЦД.

Таким чином, у нашому дослідженні порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози та вперше виявлений ЦД у пацієнтів з АГ та МС траплялися у 51,61 % пацієнтів, що набагато частіше, ніж у пацієнтів без МС (16,66 %) (Р=0,002), це може свідчити про наявність у них додаткового ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Такий факт, можливо, пов’язаний з тим, що ми в дослідження включали хворих на АГ, тоді як в інших дослідженнях ризик серцево-судинних захворювань розраховували у хворих з МС з та без АГ.

Дані порівняння показників глюкози та інсуліну крові при проведенні ПГТТ у пацієнтів з АГ у поєднанні з МС та без МС представлені в табл. 1. Всі показники, що аналізувалися, достовірно відрізнялися між групами, як натще так і через 1 та 2 год ПГТТ. Достовірно вищим був рівень глюкози на всіх точках ПГТТ у пацієнтів з АГ та МС. Значно вищим був рівень інсуліну, особливо через 1 та 2 год ПГТТ, що позначилося на різниці в площі під кривою інсуліну (Р<0,001, див. табл. 1). Значно вищим був показник НОМА в групі пацієнтів з АГ та МС порівняно з пацієнтами без МС (Р<0,001).

При аналізі показників ліпідного спектра виявили достовірно вищі показники загального ХС, рівнів ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та ІА, а також достовірно нижчий рівень ХС ЛПВЩ у групі пацієнтів з АГ та клінічними ознаками МС порівняно з групою пацієнтів з АГ без МС та з контрольною групою практично здорових осіб.

При аналізі показників ДМАТ ми виявили, що пацієнти з АГ та МС мали вищу варіабельність САТ, ДАТ, пульсового АТ (Р<0,05 для всіх значень). ДІ як САТ, так і ДАТ залишався в межах нормальних значень, але був достовірно нижчим порівняно з групою пацієнтів з АГ без ознак МС (Р<0,05).

При проведенні кореляційного аналізу встановлено, що в групі пацієнтів з АГ та МС величина НОМА достовірно корелювала з ІМТ (r=0,205, Р=0,022), ОТ (r=0,18, Р<0,05), рівнями ТГ (r=0,414, Р<0,0001) та ХС ЛПДНЩ (r=0,401, Р<0,0001). Можна припустити, що підвищення значення цих показників є непрямим маркером наявності ІР, що може визначати тактику лікування таких пацієнтів. Ми не виявили кореляційного зв’язку НОМА з рівнем як офісного АТ та ЧСС, так і АТ та ЧСС при ДМАТ. При проведенні багатофакторного регресійного аналізу показано, що при ОТ > 110 см при стандартизації за сімейним анамнезом, статтю та віком, у пацієнтів з величиною НОМА > 3, був критичною величиною в 2,74 разу (Р=0,025) (CI 1,13-6,66) та частіше виявлялася ІР. Рівень ТГ > 1,3 ммоль/л траплявся в 3,19 разу частіше (Р<0,05) (CI 1,00-10,32).

З дослідження виключено 14 пацієнтів (6,3 %): 3 (1,3 %) - внаслідок розвитку побічних реакцій (у 2 (1,0 %) - головний біль та брадикардія на тлі прийому атенололу, у 1 (0,5 %) - сухий кашель при прийомі фозиноприлу); у 6 (3 %) пацієнтів при початковому обстеженні вперше виявлено ЦД, один (0,5 %) пацієнт помер від гострого порушення мозкового кровообігу, 4 (2 %) пацієнти відмовилися через особисті причини. Середня доза атенололу в дослідженні становила (77,8±4,2) мг, фозиноприлу - (31,0±1,4) мг, телмісартану - (73,3±2,5) мг, карведилолу - (43,0±2,02) мг, бісопрололу - (8,6±0,4) мг, небівололу - (8,14±0,4) мг. Монотерапію атенололом, фозиноприлом, телмісартаном, карведилолом, бісопрололом та небівололом отримували відповідно 63,9; 68,42; 66,7; 67; 69 та 72 % пацієнтів (Р>0,05 між групами). Додавання гідрохлоротіазиду виявилося необхідним у 36,1 % у групі атенололу, у 31,6 % у групі фозиноприлу, у 33,3 % у групі телмісартану, у 33 % у групі карведилолу, у 31 % у групі бісопрололу та в 28 % у групі небівололу (Р>0,05 між групами). Таким чином, частка пацієнтів, що отримували моно- або комбіновану терапію, в групах спостереження була однаковою.

Вплив атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники офісного АТ та ЧСС. Зниження як САТ, так і ДАТ було еквівалентним в усіх групах спостереження. Так, САТ знизився на 21,25; 21,21; 21,28; 21,5; 21,3 та 22,4 мм рт. ст. у групах відповідно (Р<0,05 порівняно з початком в усіх групах). ДАТ знизився на 10,94; 10,13; 10,5; 9,4; 9,3 та 9,57 мм рт. ст. відповідно в групах (всі Р<0,05 порівняно з початком). У групі атенололу спостерігали найбільш достовірне зменшення ЧСС на 10 %, що становило 8,89 за 1 хв. У групах карведилолу, бісопрололу та небівололу зниження ЧСС було меншим - 3,5, 6,6 та 6,26 за 1 хв, що становило 4,8; 9,2 та 8,7 % відповідно (Р<0,05 для всіх значень). У групах фозиноприлу та телмісартану зниження ЧСС було значно меншим - 2,22 та 2,03 за 1 хв. Таким чином можна зробити висновок, що антигіпертензивний ефект усіх препаратів був однаковим протягом періоду спостереження.

Вплив атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники АТ та ЧСС при добовому моніторуванні. На тлі лікування зниження АТ при ДМАТ наприкінці періоду спостереження було достовірним і так само не відрізнялося в групах: зменшення середньодобового САТ становило 13,52; 12,75; 13,77; 13,9; 13,4 та 13,1 мм рт. ст. відповідно (Р<0,05 для всіх значень). Середньодобовий ДАТ знизився на 8,58; 7,75; 7,84; 9,8; 9,9 та 9,7 мм рт. ст. відповідно (Р<0,05 для всіх значень). На тлі лікування атенололом достовірно зменшилася середньодобова ЧСС на 5,1 за 1 хв. Зменшення середньодобової ЧСС на тлі лікування карведилолом, бісопрололом та небівололом становило 3,3, 2,7 та 3,53 за 1 хв. Таким чином, можна зробити висновок, що всі препарати однаково ефективно знижували АТ за даними ДМАТ.

Порівняльна характеристика впливу атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на стан ліпідного обміну у пацієнтів з АГ та МС. На тлі лікування атенололом достовірно збільшився вміст ТГ у сироватці крові (Р<0,0001), ХС ЛПДНЩ (Р<0,0001) та меншою мірою ХС ЛПВЩ (Р=0,02). Односпрямовані позитивні зміни рівнів ліпідів крові спостерігали на тлі лікування фозиноприлом та телмісартаном (табл. 3). Слід зазначити, що в групі застосування телмісартану зниження вмісту ТГ на 23,43 % та ЛПДНЩ на 23,08 % було достовірно більш вираженим, ніж у групі фозиноприлу, де їх зменшення становило відповідно 15,64 та 15,0 % (Р<0,001 для обох значень між групами). Достовірну різницю виявили в підвищенні рівня ХС ЛПВЩ у групі телмісартану на 6,78 % порівняно з групою фозиноприлу, де підвищення становило 3,42 %, (Р<0,001). Таким чином, більш виражені позитивні зміни показників ліпідів крові особливо ТГ та ХС ЛПВЩ були відзначені в групі телмісартану. На тлі лікування карведилолом зменшилися рівні загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, не змінився рівень ХС ЛПВЩ. На тлі лікування бісопрололом та небівололом зменшилися рівні ТГ та загального ХС (Р<0,001 для обох значень). Рівні ТГ та ЛПДНЩ у сироватці в групі небівололу знизилися на 29,4 та 25 % відповідно. Зниження вмісту цих показників в групі карведилолу було дещо меншим - відповідно 21,0 та 12,5 %. Зниження вищенаведених показників у групі бісопрололу було найменшим і становило всього 5,9 та 12,5 % відповідно. Аналіз даних у кінці лікування між групами виявив достовірну різницю в зниженні рівня ТГ у групі небівололу порівняно з групами карведилолу та бісопрололу. Таким чином, найбільш виражені позитивні зміни показників ліпідів крові протягом періоду спостереження були в групі небівололу. Оскільки у пацієнтів з АГ та МС на початку ми виявили прямий корреляційний зв’язок між рівнем НОМА та ТГ сироватки крові, можна очікувати, що ці зміни можуть відображати позитивний вплив терапії на чутливість тканин до інсуліну.

Результати впливу атенололу, фозиноприлу, телмісартану, карведилолу, бісопрололу та небівололу на показники вуглеводного обміну та стан ІР у пацієнтів з АГ та МС.

Вивчення впливу препаратів на рівень глюкози показало, що на тлі прийому атенололу при повторному обстеженні спостерігали підвищення рівня глюкози натще на 5,61 % (Р<0,001) (табл. 4). За даними ПГТТ було зафіксовано 6 (2,7 %) випадків виникнення ЦД при прийомі атенололу. Площа під кривою глюкози зросла на 9,75 % (Р<0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався протилежною динамікою: зменшенням рівня глюкози натще на 1,44 % (Р=0,003), площі під кривою глюкози - на 5,63 % (Р<0,001). В групі фозиноприлу було 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник ЦД (0,9 %). На тлі лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення як рівня глюкози натще на 2,91 % (Р<0,001), так і площі під кривою глюкози на 7,67 % (Р<0,001). На тлі прийому карведилолу рівень глюкози натще достовірно не змінився, при прийомі бісопрололу зменшився на 9 % (Р<0,001), під впливом лікування небівололом зменшився на 7,4 % (Р<0,001). У групі карведилолу було 2 пацієнти, у яких протягом періоду спостереження виник ЦД (0,9 %). У групі бісопрололу протягом періоду спостереження був зафіксований один випадок виникнення ЦД (0,5 %). Тобто, найбільший позитивний вплив на рівень глюкози мала терапія телмісартаном та небівололом.

Вивчення впливу препаратів на рівень інсуліну показало, що прийом атенололу сприяв значному підвищенню рівня інсуліну, особливо натще - на 65,43 % (Р<0,001), площа під кривою інсуліна зросла на 19,53 % (Р<0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався зменшенням рівня інсуліну натще на 1,44 % (Р=0,003), площі під кривою інсуліну на 21,05 % (Р<0,001). На тлі лікування телмісартаном відбувалося найбільш виразне та достовірне зменшення рівня інсуліну. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 28,19 % (Р<0,001), площа під кривою інсуліну - на 30,09 %, (Р<0,001), що було достовірно більш вираженим, ніж у групі фозиноприлу (Р<0,05). Терапія карведилолом сприяла зниженню інсуліну натще на 22,8 % (Р<0,001), при прийомі бісопрололу інсулін натще зменшився на 10,7 % (Р<0,001), а при прийомі небівололу - на 16 % (Р<0,001). Тобто, найбільш виражений позитивний вплив на рівень інсуліну мала терапія телмісартаном.

Оцінюючи вплив препаратів на стан ІР виявили, що атенолол, на відміну від фозиноприлу та телмісартану, значно погіршував ІР, що виявилося збільшенням рівня НОМА майже в 2 рази (на 78,18 %, Р<0,001). У той же час, на тлі лікування фозиноприлом ІР зменшувалася - показник НОМА зменшився на 12,5 % (Р<0,001). Однак ще більш виражене покращення ІР спостерігали при лікуванні телмісартаном, на тлі прийому якого рівень НОМА зменшився на 31,64 % (Р<0,001). Різниця між групою телмісартану та фозиноприлу достовірна (Р<0,05). Терапія карведилолом сприяла достовірному зменшенню НОМА на 21,7 % (Р<0,001). На тлі лікування бісопрололом НОМА зменшився на 17,4 % (Р<0,001), у групі небівололу НОМА зменшився на 23 %, (Р<0,001). Таким чином, найбільший позитивний вплив на ІР мали телмісартан та небіволол.

Оцінюючи вплив додавання гідрохлоротіазиду (ГХТ) в групах пацієнтів виявили, що в комбінації з атенололом відбувалося достовірно більш значне погіршення глікемічного профілю та поглиблення ІР порівнян з підгрупою без ГХТ. Навпаки, на тлі лікування телмісартаном додавання ГХТ не мало негативного впливу на стан ІР: різниця між підгрупами в кінці лікування була недостовірною. На тлі лікування небівололом та карведилолом додавання ГХТ не мало негативного впливу на стан ІР, але, якщо у випадку з карведилолом негативний метаболічний ефект додавання ГХТ тільки нейтралізувався позитивним впливом карведилолу (НОМА достовірно не змінився), то при призначенні небівололу як без, так і з ГХТ спостерігали зменшення індексу НОМА. Монотерапія бісопрололом мала достовірний позитивний вплив на показники вуглеводного обміну. Комбінована терапія з ГХТ, навпаки, мала негативний вплив на показники вуглеводного обміну. Було виявлено один випадок розвитку ЦД на тлі терапії бісопрололом при додаванні ГХТ. Тому застосування такої комбінації можна вважати недоцільним у пацієнтів з АГ та клінічними ознаками МС. При необхідності використання такої комбінації перевагу слід віддавати небівололу.

Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на стан ІР залежно від початкового рівня НОМА. На тлі прийому атенололу, як у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, так і в підгрупі з НОМА < 3 всі показники глікемічного профілю погіршувалися, однак більш вираженими ці зміни були в підгрупі пацієнтів з НОМА < 3. Так, рівень інсуліну натще виріс на 124,04 % (Р<0,001), в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3, та на 27,47 %, (Р<0,01) - в підгрупі з НОМА > 3. Рівень НОМА збільшився на 132,82 %, (Р<0,001) у підгрупі пацієнтів з початковим рівнем < 3 і на 44,71 %, (Р<0,001) у підгрупі пацієнтів з початковим рівнем > 3. Таким чином, при терапії атенололом погіршення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином за рахунок збільшення рівня інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3, тобто без початкової ІР.

На тлі лікування фозиноприлом в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 зменшення інсуліну натще становило 17,84 %, (Р<0,001), НОМА - 21,38 %, (Р<0,001). У підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 зменшення глюкози, інсуліну натще та НОМА було недостовірним. Таким чином, поліпшення ІР за показником НОМА на тлі лікування фозиноприлом відбувалося головним чином за рахунок зменшення рівня інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3.

На тлі лікування телмісартаном покращення всіх показників глікемічного профілю спостерігали в обох підгрупах пацієнтів. Покращання показників глікемічного профілю було більш виразним у підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 33,88 % (Р<0,001) в групі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 та на 22,87 % (Р<0,001) - у підгрупі з НОМА < 3. Рівень НОМА зменшився на 36,34 % (Р<0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 та на 26,29 % (Р<0,001) - в підгрупі з НОМА < 3. Таким чином, зменшення ІР за рівнем НОМА відбувалося, головним чином, за рахунок зменшення вмісту інсуліну в крові. Більші зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3. Можна зробити висновок про те, що на тлі лікування телмісартаном порівняно з іншими препаратами найбільше покращуються показники чутливості до інсуліну, а особливо в підгрупі пацієнтів з ІР.

На тлі лікування карведилолом рівень НОМА збільшився на 5,9 % (Р<0,05) в підгрупі з НОМА > 3 та на зменшився на 25,9 % (Р<0,05) в підгрупі з НОМА < 3.

На тлі прийому бісопрололу показники глікемічного профілю поліпшилися в підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. Рівень НОМА зменшився на 45 % (Р<0,001) у підгрупі пацієнтів з НОМА > 3 та збільшився на 23 % (Р<0,001) - у підгрупі з НОМА < 3 (Р<0,05). Таким чином, на тлі лікування бісопрололом відбувалося зменшення ІР за показником НОМА, переважно у пацієнтів з наявною ІР до початку лікування.

На тлі лікування небівололом відбувалося поліпшення практично всіх показників глікемічного профілю у підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 50,7 % (Р<0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3. Рівень НОМА зменшився на 79,4 % (Р<0,001) у підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 та недостовірно збільшився на 1,3 % (Р>0,05) - у підгрупі з НОМА < 3. Таким чином, на тлі лікування небівололом відбулося зменшення ІР за показником НОМА, але тільки в групі пацієнтів з наявною ІР до початку лікування.

Наявність ІР при нормальній толерантності до глюкози можна пояснити тим, що на початкових стадіях ІР секретується достатньо інсуліну для нормальної глюкозорегуляторної функції. І лише при виснаженні b-клітин підшлункової залози порушується толерантність до глюкози з подальшим розвитком гіперглікемії натще.

Таким чином, можна зробити висновок, що на тлі лікування атенололом значно зростає ризик розвитку ЦД 2-го типу, в той час, як при лікуванні телмісартаном та небівололом значно поліпшується глікемічний профіль пацієнтів на тлі лікування, що може сприяти покращанню прогнозу у таких хворих, та рекомендувати телмісартан і небіволол як препарати вибору в пацієнтів з АГ та МС з ознаками порушеного вуглеводного обміну.

Дискусія. Це дослідження показало, що при прийомі чотирьох різних b-адреноблокаторів, ІАПФ - фозиноприлу та блокатора рецепторів ангіотензину II - телмісартану задовільно зменшувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ, але препарати мали досить різні метаболічні ефекти: значне поглиблення ІР на тлі прийому атенололу, нейтральні та позитивні метаболічний ефекти при прийомі бісопрололу, карведилолу, фозиноприлу та особливо телмісартану та небівололу: покращувалася чутливість до інсуліну та меншою мірою толерантність до глюкози. В нашому дослідженні зменшення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином за рахунок зменшення рівня інсуліну крові. Поглиблення ІР теж відбувалося за рахунок інсуліну крові в групі пацієнтів, які приймали атенолол.

Стосовно механізмів, завдяки яким терапія атенололом призводить до підвищення вмісту глюкози натще при тривалому застосуванні, можна припустити, що це пов’язано зі значним зменшенням чутливості до інсуліну на тлі лікування атенололом у зв’язку з його меншою селективністю щодо b2-адренорецепторів, через які відбувається регуляція вуглеводного обміну [59]. У дослідженні LIFE довготривале застосування селективного b-адреноблокатора атенололу (більше 4 років) у осіб з АГ призвело до розвитку ЦД 2-го типу de novo тільки у 8 % пацієнтів, що в 3,5 разу нижче, ніж у дослідженні ARIC (28 %), в якому застосовували неселективні b-адреноблокатори першої генерації (пропранолол) без судинорозширювальної активності, оскільки дослідження починалося у 80-х роках, коли спектр селективних b-адреноблокаторів не був таким великим [61].

У літературі є багато даних про позитивні метаболічні ефекти карведилолу. Так, карведилол в дозі 50 мг на добу мав позитивний ефект на рівень глюкози та інсуліну натще порівняно з атенололом 100 мг на добу в пацієнтів з ожирінням, АГ та ЦД 2-го типу протягом 24 тиж спостереження, при цьому маса тіла пацієнтів не зменшувалася. Показники ліпідного спектра, а саме вміст ТГ та ХС ЛПДВЩ також покращувалися на кінець спостереження [30].

Пацієнти з АГ часто мають порушення ліпідного обміну та приймають статини в комбінації з антигіпертензивною терапією. Rizos та співавтори оцінювали вплив на метаболічний профіль терапії атенололом та небівололом, як у монотерапії, так і у комбінації їх з правастатином протягом 24 тиж. Атенолол значно підвищував рівень ТГ крові на 19 %, а ліпопротеїн (а) на 30 %. Небіволол достовірно не впливав на рівень ТГ. Рівень глюкози не змінився на тлі небівололу, а інсуліну - знизився на 10 %. НОМА знизився на 20 % при прийомі небівололу та не змінився на тлі атенололу [61].

Інші дослідження, в яких порівнювали атенолол з небівололом, показали нейтральний або позитивний вплив небівололу та значно негативний вплив атенололу на метаболічні параметри [55]. Аналогічні результати були отримані Т. Celik та співавторами при порівнянні метопрололу та небівололу [11]. Такий вплив небівололу на глюкозний та ліпідний метаболізм порівняно з іншими b-адреноблокаторами можливо пояснити впливом небівололу на оксидантний стрес. Нейтральний ефект впливу на рівень ліпідів та ІР мав бісопролол у низьких дозах [24].

При прямому порівнянні гемодинамічних ефектів небівололу та атенололу вони однаково ефективно знижували офісний АТ. Однак у атенололу не було такого поступового зниження АТ, як у небівололу, та показник пік - корито був кращим у небівололу, ніж у атенололу. Підвищену втомлюваність спостерігали на 50 % менше при лікуванні небівололом порівняно з атенололом [34].

O. Kamp та співавтори досліджували антигіпертензивний вплив небівололу 5 мг та атенололу 100 мг у 27 молодих пацієнтів з неускладненою м’якою та помірною АГ [30]. Зниження АТ через 2 тиж було однаковим в обох групах, однак ЧСС значно більше знизилася в групі атенололу, а також достовірно знизився (на 24 %) серцевий викид. Резистентність периферійних судин підвищилася недостовірно - на 5,8 % при лікуванні атенололом та достовірно знизилася - на 13,2 % на тлі небівололу.

Численні клінічні дослідження доводять позитивні метаболічні ефекти небівололу. Терапія небівололом практично не впливає на метаболізм глюкози. В плацебоконтрольованому дослідженні терапія небівололом у дозі 5 мг, який призначався протягом 4-8 тиж, не приводила до змін рівня глюкози в плазмі у хворих з АГ та у пацієнтів без ЦД [42, 58].

У пацієнтів з порушеною толерантністю до глюкози небіволол (2,5 і 5 мг) не змінював, а атенолол (50 і 100 мг) призводив до значного зниження чутливості до інсуліну порівняно з плацебо [55]. При цьому в групі атенололу достовірно знижувалася величина кліренсу глюкози.

У 30 пацієнтів, які страждають на АГ та інсуліннезалежний ЦД, протягом 24 тиж ні небіволол (5 мг), ні атенолол (50 мг) не впливали на утилізацію глюкози та чутливість до інсуліну [30].

У більшості досліджень, включаючи 6-місячне спостереження за пацієнтами з інсулін-незалежним ЦД, у хворих з АГ небіволол не впливав на рівні загального ХС, ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ, ТГ [47]. Більше того, Y. Lacourciere та співавтори показали, що рівні загального ХС та ХС ЛПНЩ під впливом небівололу навіть знижувалися [34].

Таким чином, небіволол, має високу b1-селективність та властивість стимулювати вивільнення оксиду азоту ендотелієм, має певні переваги перед іншими b-адреноблокаторами: він поєднує можливість ефективно контролювати АТ з відсутністю виражених побічних ефектів.

Думка про те, що ІАПФ покращують чутливість до інсуліну та зменшують ризик виникнення ЦД 2-го типу, пов’язана з теорією, що ренін-ангіотензинова система відіграє основну роль у патогенезі ІР [49]. Запобігання виникненню негативних метаболічних ефектів ангіотензину II та антидіабетичний ефект ІАПФ широко береться до уваги. Однак дані недавніх досліджень доводять, що позитивний метаболічний ефект ІАПФ не пов’язаний з впливом на ренін-ангіотензинову систему. ІАПФ, можливо, покращують глюкозний метаболізм через кінінову систему [28]. У той же час, дані дослідження DREAM показали, що самі по собі ІАПФ (принаймні раміприл) не запобігають виникненню нових випадків ЦД у хворих з початковими порушеннями вуглеводного обміну та низького серцево-судинного ризику. При цьому застосування специфічного агоніста рецепторів PPARg розиглітазону достовірно зменшувало ризик розвитку ЦД. Таким чином, за даними цього дослідження, саме активація рецепторів PPARg, а не блокада ренін-ангіотензинової системи МС чітко пов’язана з ІР [10]. АГ та дисліпідемія - фактори, які підвищують ризик серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу. АГ виявляють в 2 рази частіше у пацієнтів з ЦД порівняно з пацієнтами без ЦД. 75 % серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ЦД супроводжуються АГ. Раціональний початок лікування пацієнтів з АГ та ІР може запобігати виникненню ЦД 2-го типу та серцево-судинних захворювань. Особливі властивості телмісартану, як часткового агоніста рецепторів PPARg, можуть запобігати виникненню ЦД та серцево-судинних захворювань у пацієнтів з АГ.

Аналізуючи дані нашого дослідження, можна зробити висновок, що представники як різних класів, так і одного класу антигіпертензивних препаратів потенційно мають різний ефект на глікемію у пацієнтів з МС, а також, що телмісартан та небіволол мали найбільший серед досліджених препаратів позитивний вплив на ІР, рівень глюкози не тільки натще, а і протягом всього ПГТТ.

Висновки

Інсулінорезистентність за показником НОМА > 3 виявлена у 29 % пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету. Величина НОМА достовірно корелювала з індексом маси тіла, рівнем тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності. Не виявлено кореляційного зв’язку величини НОМА з рівнем офісного та добового артеріального тиску.

На тлі еквівалентного ефективного контролю артеріального тиску тривале лікування атенололом достовірно погіршувало інсулінорезистентність, що виявилося збільшенням індексу НОМА на 78,2 % (Р<0,001). У групі, яка приймала бісопролол, індекс НОМА зменшився на 17,4 % (Р<0,001). На тлі лікування фозиноприлом стан інсулінорезистентності дещо поліпшувався, індекс НОМА зменшився на 12,5 % (Р<0,05). На тлі лікування карведилолом НОМА зменшився на 21,7 % (Р<0,05). Небіволол мав значний достовірний позитивний вплив на стан інсулінорезистентності: рівень НОМА зменшився на 23 % (Р<0,001). Телмісартан мав найбільший позитивний вплив на стан інсулінорезистентності: рівень НОМА зменшився на 31,6 % (Р<0,001).

Найбільше підвищення індексу НОМА на тлі лікування атенололом спостерігали у пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3 - на 132,8 % (Р<0,001). На тлі лікування фозиноприлом у пацієнтів з рівнем НОМА > 3 спостерігали його зменшення на 21,4 % (Р<0,001). На тлі лікування карведилолом у пацієнтів з рівнем НОМА < 3 спостерігали його зменшення на 25,9 % (Р<0,001). На тлі лікування бісопрололом у хворих з рівнем НОМА > 3 спостерігали його зменшення на 20 % (Р<0,001), але в групі з початковим рівнем НОМА < 3 збільшився на 34 % (Р<0,001). Найбільш значне зменшення індексу НОМА - на 79,4 % (Р<0,001) - спостерігали на тлі лікування небівололом, у групі з початковою інсулінорезистентністю. На тлі лікування телмісартаном у цій підгрупі хворих рівень НОМА зменшився на 36,3 %, (Р<0,001).

На тлі лікування атенололом рівень тригліцеридів крові та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності зростав, у той час, як на тлі лікування телмісартаном рівень тригліцеридів та холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності зменшувався відповідно на 23,4 та 23,1 %, причому достовірно більше порівняно з групою фозиноприлу, де їх зменшення було меншим і становило лише відповідно 15,6 та 15 %. На тлі лікування карведилолом, бісопрололом та небівололом рівень тригліцеридів знижувався відповідно на 26,3; 5,9 та 29,3 % (Р<0,05).

Призначення атенололу небажане у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету, незалежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету.

Карведилол та бісопролол можуть застосовуватися як метаболічно нейтральні препарати у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією і клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.

Фозиноприл може бути використаний, як метаболічно нейтральний препарат у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсуліно-резистентності.

Призначення телмісартану та небівололу як монотерапії може бути раціональним у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету з проявами інсулінорезистентності.

Література

1. Маколкин В.И. Возможно ли применение бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа? // Рос. мед. журн. - 2005. - Т. 13. - № 11. - С. 1169-1172.
2. Митченко Е.И., Романов В.Ю., Беляева Т.В. и др. Метаболический синдром у женщин и мужчин: в чем различие? // Первинна та вторинна проф. серц.-судин. та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань. - К., 2006. - С. 16.
3. Смірнова І.П., Горбась І.М., Кваша О.О. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія та статистика // Укр. кардіол. журн. - 1998. - № 6. - С. 3-8.
4. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром // Харьков. - 2002. - С. 10-16.
5. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. - 2004.- Vol. 56. - P. 351-367.
6. Bakris G. Metaboliceffects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 2227-2236.
7. Benson S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g-modulating activity // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 1-10.
8. Bloch M.J., Basile J.N. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-g activity // J. Clin. Hypertension. - 2004. - Vol. 6. - P. 466-468.
9. Bonora E., Targher G., Alberiche M. et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - P. 57-63.
10. Bonora, E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. - 1998. - Vol. 47.- P. 1643-1649. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and soluble P-selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 591-596.
11. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPAR-g-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 137.
12. Dekker J.M., Girman C., Rhodes T. et al. Metabolic Syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn study // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 666-673.
13. Derosa G., Cicero A.F.G., Bertone G. et al. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study // Clinic. Therapeutics. - 2004. - Vol. 26. - P. 1228-1236.
14. Derosa G., Ragonesi P.D., Mugellini A. et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study // Hypertension Research. - 2004. - Vol. 27. - P. 457-464.
15. Doggrell S.A. Telmisartan - killing two birds with one stone // Expert Opinion in Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 5. - P. 2397-2400.
16. Dominguez L. J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor kinase activity in essential hypertension // Am. J. Hypertens. - 1997. - Vol. 10. - P. 1349.
17. DREAM Trial Investigators. Effect ramipril on the incidence of diabetes // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1096-1105
18. Fogari R. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterinemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1999. - Vol. 33. - P. 534.
19. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P. et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes // J. Hum. Hypertens. - 1997. - Vol. 11. - P. 753 - 757.
20. Ford E.S., Giles W.H., Dietz V.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.
21. Fujimoto M., Masuzaki H., Tanaca T. et al. An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes // FEBS Letters. - 2004. - Vol. 576. - P. 492-497.
22. Garcia M.J., McNamara P.M., Gordon T., Kannell W.B. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population: sixteen year follow-up study // Diabetes. - 1974. - Vol. 23. - P. 105-111
23. Haffner C.A., Horton R.C. et al. A metabolic assessment of the beta-selectivity of bisoprolol // J. Human Hypertens. - 1992. - Vol. 6. - P. 397-400.
24. Haffner S.M., Kennedy E., Gonzales C., Stem M.P., Miettienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study // Diabetes Care. - 1996. - Vol. 19. - P. 1138-1141.
25. Honjo S., Nichi Y., Wada Y. et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28.- P. 498.
26. Howard B.V., Welty T.K., Fabsitz R.R. et al. Risk factors for coronary heart disease in diabetic and nondiabetic Native Americans: the Strong Heart Study // Diabetes. - 1992. - Vol. 41 (Suppl. 2). - P. 4.
27. Howard G., O’Leary D.H., Zaccaro D. et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) Investigators // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 1809-1817
28. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
29. Kamp O., Sieswerda G., Visser C. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - P. 344-348.
30. Kaplan K.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. - 1989. - Vol. 149. - P. 1514-1520
31. Kurtz T.W. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator // Acta Diabetologica. - 2005. - Vol. 42. - S. 9-16.
32. Kurtz T.W., Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AII receptor antagonists: beyond the rennin-angiotensin system // J. Hypertension. - 2004. - Vol. 22. - P. 1-9.
33. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. Treatment of ambulatory hypertensives with nebivolol or hydrochlorthiazide alone and in combination. A randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design trial // Am. J. Hypertens. - 1994. - Vol. 7. - P. 137-145.
34. Lawlor D.A., Smith G.D., Shah Ebrahim // Life course influences on insulin resistance (Findings from the British Women"s Heart and Health Study) // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 97-103.
35. Lee E.T., Howard B.V., Savage P.J. et al. Diabetes and impaired glucose tolerance in three American Indian populations aged 45-74 years: the Strong Heart Study // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. - P. 599-610.
36. Lee E.T., Welty T.K., Fabsitz R. at al. The Strong Heart Study: a study of cardiovascular disease in American Indians: design and methods // Am. Epidemiol. - 1990. - Vol. 132. - P. 1141-1155
37. Liese A.D., Mayer-Davis E.J., Chambless L.E., Folsom A.R., Sharrett A.R., Bancoti F.L., Heiss G.. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: the ARIC study: Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 1169-1177.
38. Mancia G., Bombelli M., Corrao G. et al. Metabolic Syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) Study // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 40.
39. Mancia G., Facchetti R., Bombelli M. et al. Relationship of Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure to Blood Glucose and Lipid Variables in the PAMELA Population // Hypertension. - 2005. - Vol. 45. - P. 1072.
40. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P. et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19. - P. 1871-1876.
41. McNeely W., Goa K.L. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review // Drugs. - 1999. - Vol. 57. - P. 633-651.
42. Michel M.C., Bohner H., Koster J. et al. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study // Drug Safety. - 2004. - Vol. 27. - P. 335-344.
43. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Washington, DC, US Govt. Printing Office, 2001 (NIH publ. no. 01-3670)
44. Pannacciullini N., De Pergola G., Ciccone M. et al. Effect of family history of type 2 diabetes on the intima-media thickness of the common carotid artery in normal-weight, over-weight, and obese glucose-tolerant yung adults // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1230-1234.
45. Pershadsingh H.A., Kurtz T.W. Insulin-sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin-resistans hypertension and cardiovascular disease // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1015.
46. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al. Effects nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19. - P. 1429-1435.
47. Raji A., Seely E.W., Bekins S.A. et al. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients // Diabetes Care. - 2003.- Vol. 26.- P. 172-178.
48. Reaven G. Metabolic Syndrome // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 286
49. Reaven G.M., Hoffman B.B. A role for insulin in the aetiology and course of hypertension // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - P. 435-437.
50. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. // New Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 374-381.
51. Rippin J., Bain S.C., Barnett A.H. Rationale and design of diabetics exposed to telmisartan and enalapril (DETAIL) study // J. Diabetes Complications. - 2002. - Vol. 16. - P. 195-200.
52. Rosano G.M., Vitale C., Castiglioni C. et al. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. - 2004. - Vol. 110 (Suppl. 17). - P. 606.
53. Schupp M., Jance J., Clasen R. et al. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator-activated receptor-g activity // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2054-2057.
54. Stoschitzky K., Stoschitzky G., Brussee H. et al. Comparing beta-blocking effects of bisoprolol, carvedilol and nebivolol // Cardiology - 2006. - Vol. 106. - P. 199-206.
55. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinipril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21. - P. 597-603
56. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // Br. Med. J. - 1998. - Vol. 317. - P. 713.
57. Unzueta Montoya A., Unzueta A. Jr., Ordonez Toquero G. et al. Comparative study between bisoprolol and metoprolol, combined with hydrochlorothiazide, as antihypertensive therapy // Arch. Inst. Cardiol. Mex. - 2000. - Vol. 70. - P. 589-595
58. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomized trial // J. Hum. Hypertens. - 1998. - Vol. 12. - P. 135-140.
59. Velliquette R.A., Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 307. - P. 1104-1111.
60. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P. et al. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Minerva Med. - 1991. - Vol. 82. - P. 189-193

Ю.М. Сіренко, О.Л. Рековець, С.Ю. Савицький, Є.А. Павлюк, В.М. Рековець.

Національний науковий центр "Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска" АМН України, м. Київ.

Украинский кардиологический журнал