Порушення пуринового обміну у хворих на артеріальну гіпертензію: епідеміологічні, клінічні та патогенетичні аспекти.

На теперішній час показано, що артеріальна гіпертензія (АГ) у більшості випадків перебігає в поєднанні з цілою низкою метаболічних порушень, які об’єднуються терміном метаболічний синдром (МС) і включають абдомінальне ожиріння (АО), атерогенну дисліпопротеїнемію (ДЛП) та зміни вуглеводного обміну – від інсулінорезистентності (ІР) до порушення толерантності до глюкози (ПТГ) та цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. При цьому саме ІР відводиться ініціальна роль у розвитку МС [1, 4, 7, 15]. Останніми роками все більшу увагу привертають взаємозв’язки АГ і МС з порушеннями пуринового обміну (ППО): подагрою і так званою безсимптомною гіперурикемією (ГУЕ) [1, 6, 9, 17, 18]. Ця проблема набуває особливого значення з урахуванням вираженого зростання поширеності ППО. Так, поширеність подагри за останні 10 років зросла майже в декілька разів. У розвинених країнах світу на подагру хворіє не менше ніж 1–3 % дорослого населення (у першу чергу, чоловіків). В Україні поширеність подагри становить приблизно 5–28 випадків на 1000 чоловіків та 1–6 випадків на 1000 жінок. Поширеність ГУЕ значно вища за подагру, і серед дорослого населення в різних регіонах світу становить від 2 до 20 % [5–7, 14, 19, 20]. Але серед осіб з АГ частота ГУЕ набагато вища за таку в загальній популяції. Так, у літературі наводяться дані про середню частоту ГУЕ у хворих на АГ – від 25 до 50 %. Найбільш високу частоту ГУЕ (понад 50 %) відзначено у пацієнтів з АГ, які отримували лікування діуретиками. Дуже висока частота ГУЕ у хворих на тяжку АГ – до 75 %. Частота самої АГ також значно вища серед хворих на подагру, ніж у загальній популяції – до 50 % [6, 16, 18–20, 36].

Дані літератури свідчать і про виражену асоціацію подагри та ГУЕ з МС та його компонентами. Так, окремі компоненти МС (АО, гіпертригліцеридемія, ІР ) або їх поєднання виявляють приблизно у 80 % хворих на подагру. Серед хворих на ЦД 2-го типу більш ніж у 50 % виявляють ГУЕ [1, 4, 5, 11, 18]. Проте частота подагри і ГУЕ вища, ніж у загальній популяції, не тільки у хворих на АГ та МС, а й у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС), хронічну серцеву недостатність (ХСН) та хронічну ниркову недостатність (ХНН). ГУЕ трапляється у 60–70 % хворих на ХСН та ХНН. Відзначено зростання частоти ГУЕ у хворих з найбільш тяжкими стадіями цих патологій [3, 6, 17, 20, 43].

У зв’язку з цим сформульовано гіпотезу, згідно з якою ГУЕ може бути вагомим і незалежним фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань і смертності від них [3, 5–8, 17–19, 22, 25, 26]. З метою підтвердження цієї гіпотези впродовж останніх десятиріч було проведено ряд епідеміологічних і клінічних проспективних досліджень, у результаті яких у популяціях дорослих осіб були отримані суперечливі дані. В одних роботах встановлено значущість ГУЕ як незалежного чинника ризику розвитку серцево-судинних захворювань і смертності в загальних популяціях, особливо серед жінок (Chicago Heart Association Detection Project (1979; 1989), Social Insurance Institution Finland (1982), Gothenburg Study (1988), NHANES 1 (1995), Honolulu Heart Program (1996) [3, 21, 24, 31]. В інших – зазначеної ролі ГУЕ не спостерігали (Evans Country Georgia (1973), Honolulu Heart Program (1984), Framingham Study (1985), Augsburg (1999), NHANES 1 (2000)) [3, 22, 24, 26].

Більш однорідні дані отримані при вивченні цього питання серед хворих на серцево-судинні захворювання. У дослідженнях Worksite Treat-ment Program (1999), PIUMA (2000), SHEP (1996), MONICA/KORA (2008), NHANES 1 (2000) [3, 24, 25, 34, 42] показано, що ГУЕ може розглядатися як незалежний фактор ризику ускладнень і смертності у пацієнтів з високим вихідним серцево-судинним ризиком (у хворих на АГ, ХСН, ХНН) [3, 6, 18, 25, 34].

Але все-таки на теперішній час роль ГУЕ у розвитку серцево-судинних захворювань та їх ускладнень і, зокрема, у хворих на АГ залишається не з’ясованою. В останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів і Європейського товариства з гіпертензії (2007) ГУЕ не включено до складу незалежних чинників серцево-судинного ризику [3, 5, 6].

З урахуванням цього в рамках виконання науково-дослідних робіт за державною Програмою профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні нами було проведено клінічне дослідження на базі відділу артеріальної гіпертензії Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України з вивчення взаємозв’язку ГУЕ з клінічними, гемодинамічними і метаболічними показниками у хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ), а також з факторами, які обумовлюють сумарний ризик ускладнень у цих хворих [10].

Матеріал і методи

Обстежено 71 хворого (38 (54 %) чоловіків, 33 (46 %) жінки) на ГХ у віці 35–65 років (у середньому (54,1±1,78) року). Підвищення артеріального тиску (АТ) 1-го ступеня діагностовано у 2 (3 %) пацієнтів, 2-го ступеня – у 17 (24 %), 3-го ступеня – у 52 (73 %); ГХ I стадії – у 3 (4 %) хворих, II стадії – у 54 (76 %), III стадії – у 14 (20 %). З урахуванням наявності у обстежених хворих факторів ризику, проявів ураження органів-мішеней, ускладнень ГХ та супутніх захворювань всі пацієнти були стратифіковані за рівнем їх сумарного ризику ускладнень на три категорії ризику: з помірним, високим та дуже високим ризиком. Помірний ризик виявляли у 13 (18 %) хворих, високий – у 27 (38 %), дуже високий – у 31 (44 %).

Тривалість ГХ у обстежених хворих – від 6 до 22 років (у середньому (11,4±1,36) року). У 63 (89 %) пацієнтів виявлено обтяжену спадковість щодо ГХ. У 50 (70 %) хворих встановлено МС. ДЛП діагностовано у 57 (80 %) осіб: гіперхолестеринемію – у 14 (20 %) пацієнтів, гіпертригліцеридемію – у 10 (14 %), комбіновану ДЛП – у 33 (47 %). У 34 (48 %) хворих виявлено ІХС (стабільна стенокардія I–II функціональних класів (ФК)); у 51 (72 %) пацієнта – ХСН зі збереженою систолічною функцією: I ФК – у 19 (27 %), II ФК – у 21 (30 %), III ФК – у 11 (16 %).

У дослідження не включали пацієнтів із симптоматичною АГ, ЦД, гострими запальними процесами, гострим коронарним синдромом, стабільною стенокардією та ХСН високих градацій, захворюваннями нирок, печінки, крові.

Обстеження хворих включало загальноприйняті клініко-лабораторні та інструментальні методи, в тому числі, вимірювання вмісту глюкози та сечової кислоти (СК) у крові, рівнів ліпідів крові ферментним методом на фотометрі-аналізаторі Humareader N 2106 (Німеччина). АО діагностували за антропометричними показниками: зріст, маса тіла, окружність талії (ОТ) з розрахунком індексу маси тіла (ІМТ) за формулою: ІМТ = маса тіла (кг) / зріст2 (м2). Критеріями АО вважали ОТ у чоловіків більш ніж 102 см, у жінок – більш ніж 88 см [15].

Морфофункціональні параметри серця вивчали за допомогою ехокардіографічного дослідження у В- і М-режимах за стандартною методикою. Статистичну обробку отриманих даних проводили із застосуванням пакету статистичних програм Statistica for Windows, версія 6,0.

Обстежених хворих розподілили на дві групи залежно від рівня СК у сироватці крові: 38 хворих на ГХ з ГУЕ і 33 хворих на ГХ з нормоурикемією. За ГУЕ приймали рівень СК у сироватці крові більший за 360 мкмоль/л (Рекомендації Європейської ліги боротьби з ревматизмом) [23]. Групи були порівнянні за співвідношенням статей, віком хворих та тривалістю ГХ.

Результати та їх обговорення

У результаті дослідження встановлено, що групи хворих також статистично достовірно не відрізнялися за рівнями систолічного АТ (САТ), діастолічного АТ (ДАТ) та частотою скорочень серця (ЧСС). Проте в групі хворих на ГХ з ГУЕ встановлено позитивний кореляційний взаємозв’язок між вмістом СК у сироватці крові та рівнем ДАТ (r=0,33; Р<0,05 ) і показником ЧСС (r=0,42; Р<0,05). У групі хворих на ГХ з нормоурикемією кореляційних взаємозв’язків між вмістом СК у сироватці крові і рівнями САТ, ДАТ та ЧСС не виявлено.

При вивченні морфофункціональних параметрів серця у хворих на ГХ з ГУЕ і з нормальними рівнями СК у крові отримані дані про достовірне підвищення в групі хворих на ГХ у поєднанні з ГУЕ показника маси міокарда лівого шлуночка (ММ ЛШ) ((233,5±6,6) г) порівняно з таким у хворих на ГХ з нормальними рівнями СК у крові ((217,5±4,4) г, Р<0,05). Разом з тим, частота гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на ГХ з ГУЕ (76 %) і у хворих на ГХ з нормальними рівнями СК в крові (68 %) статистично достовірно не відрізнялися.

Дослідження показало значну асоціацію ГУЕ у хворих на ГХ з МС і його компонентами. По-перше, в дослідженні встановлено, що у всіх обстежених хворих на ГХ, як з ГУЕ, так і без неї виявлялося саме АО. При цьому у хворих на ГХ з ГУЕ порівняно з хворими на ГХ з нормальним рівнем СК у крові були достовірно більш високі значення маси тіла, ІМТ та ОТ. У групі хворих на ГХ з ГУЕ встановлено достовірно більшу частку хворих на ожиріння 1-го (50,0 %) та 2-го (21,1 %) ступеня порівняно з такою у хворих на ГХ з нормальними рівнями СК у крові (у 27,3 % – ожиріння 1-го ступеня (Р<0,05) та у 6,1 % – ожиріння 2-го ступеня (Р<0,05)) . У той же час група хворих на ГХ з нормальним вмістом СК у крові порівняно з хворими на ГХ з ГУЕ характеризувалася достовірно більшим відсотком осіб з нормальною масою тіла (21,2 і 2,6 %, Р<0,05) та переважанням осіб з надлишковою масою тіла (39,4 і 21,1 %, Р<0,05). Кількість хворих з ожирінням 3-го ступеня була малою, і їх частка достовірно не відрізнялася у групах хворих.

Виявлено особливості стану вуглеводного обміну в обстежених хворих на ГХ залежно від наявності або відсутності ГУЕ. Показано достовірне підвищення рівня глюкози в сироватці крові через 2 год після навантаження глюкозою при проведенні тесту на толерантність до глюкози у хворих на ГХ з ГУЕ ((5,82±0,12) ммоль/л) порівняно з таким у хворих на ГХ з нормальними рівнями СК у крові ((5,09±0,09), Р<0,05). При цьому рівні глюкози сироватки крові натще в обох групах достовірно не відрізнялися. Також достовірно не відрізнялася в обох групах хворих частота виявлення порушеної глікемії натще (12,0 % – у групі хворих на ГХ з ГУЕ , 10,5 % – у групі хворих на ГХ з нормальними показниками СК у крові, Р>0,05). Проте частота виявлення порушеної толерантності до глюкози у хворих на ГХ з ГУЕ була достовірно вища за таку у хворих на ГХ з нормальними рівнями СК (7,9 та 0,0 % (Р<0,05) – у групі хворих на ГХ без ГУЕ випадків порушеної толерантності до глюкози не виявлено).

У хворих на ГХ з ГУЕ порівняно з хворими на ГХ без ГУЕ виявлялися достовірно більш виражені порушення ліпідного обміну. Частота ДЛП у хворих на ГХ з ГУЕ (94,4 %) була достовірно вища за таку у хворих на ГХ без ГУЕ (66,7 %, Р<0,05). Також у хворих на ГХ з ГУЕ виявлено достовірно більшу (Р<0,05) частоту комбінованої ДЛП (60,5 %) і гіпертригліцеридемії (13,2 %) порівняно з хворими на ГХ без ГУЕ (частота комбінованої ДЛП – 45,5 %, частота гіпертригліцеридемії – 0 %). При цьому частота гіперхолестеринемії (21,1 %) у хворих на ГХ у поєднанні з ГУЕ і у хворих без ГУЕ (21,2 %) достовірно не відрізнялася (Р>0,05). У групі хворих на ГХ з ГУЕ на відміну від хворих на ГХ без ГУЕ виявлено достовірно більш високі середні рівні тригліцеридів у сироватці крові ((2,23±0,16) і (1,87±0,20) ммоль/л, Р<0,05) та нижчі рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності ((1,33±0,06) та (1,54±0,07) ммоль/л, Р<0,05).

У дослідженні не встановлено достовірної різниці частоти ІХС та її клінічного прояву – стабільної стенокардії (I–II ФК) у обстежених хворих на ГХ з ГУЕ та з нормальними показниками рівнів СК у крові. При вивченні взаємозв’язку між ГУЕ і ХСН встановлено, що в обстежених групах хворих, як на ГХ з ГУЕ, так і без ГУЕ, виявлялася тільки ХСН зі збереженою систолічною функцією (показник фракції викиду лівого шлуночка вищий за 45 %). Частота ХСН I ФК в обох групах не відрізнялася достовірно. Частота ХСН II ФК була достовірно нижчою, а ХСН III ФК, навпаки, достовірно вищою (Р<0,05) у групі хворих на ГХ з ГУЕ порівняно з пацієнтами без ГУЕ.

При аналізі частоти хворих з різним ступенем сумарного ризику ускладнень в обох групах достовірної різниці не встановлено. Підсумовуючи результати цього дослідження, треба відзначити, що ГУЕ у хворих на ГХ, у першу чергу, асоціювалася з МС – наявністю АО, комбінованої ДЛП, гіпертригліцеридемії та порушенням толерантності до глюкози. Отримані дані підтверджують тісний клінічний і патогенетичний взаємозв’язок між розвитком і прогресуванням МС та ППО у вигляді ГУЕ, описаний у літературі [1, 4, 11, 18]. Саме у хворих на МС з вираженим ожирінням реєструється висока ГУЕ з клінічними проявами подагри, для якої в цих випадках характерно ураження кількох суглобів і хронізація процесу. Патогенетично значущими чинниками підтримання і прогресування ГУЕ у хворих вважають ІР і гіперінсулінемію. Гіперінсулінемія призводить до зниження екскреції і підвищення реабсорбції СК нирками, що, своєю чергою, сприяє подальшому зростанню ГУЕ [18, 36]. У той же час гіперінсулінемія у хворих з ІР і АО може відігравати значну роль і у розвитку АГ. Показано зниження кліренсу натрію під впливом гіперінсулінемії і формування підвищення АТ з участю механізмів вазоконстрикції і залежності від об’єму [32, 39]. Але зниження екскреції СК може бути пов’язане не тільки з гіперінсулінемією при МС, а й з тим, що реабсорбція уратів, натрію і води в нирках відбувається завдяки одній транспортній системі. Тому первинним у низці випадків може бути порушення механізмів натрійурезу на етапах формування АГ. Крім того, СК здатна безпосередньо спричиняти порушення функції ендотелію, у тому числі, і в судинах нирок, що призводить у разі ураження ниркових судин до розвитку патології клубочків [2, 11, 12, 36]. З урахуванням вказаних патогенетичних механізмів може бути виявлена в дослідженні позитивна (хоча й не дуже висока) кореляція між рівнями ДАТ та СК у крові в обох групах, а також підвищення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на ГХ з ГУЕ.

Однією з ланок взаємозв’язку між ГУЕ і МС та АГ може бути активація під впливом СК процесів атерогенезу. Показано підвищення утворення окиснених форм ліпопротеїнів низької щільності та активація проліферації гладеньком’язових клітин судинної стінки під впливом СК [5, 6, 17, 18, 28, 43].

Вищезазначені дані свідчать про тісний патогенетичний зв’язок між ГУЕ, з одного боку, і АГ, МС та атерогенезом, з другого. Таким чином, результати проведеного дослідження можуть бути додатковим обґрунтуванням включення ГУЕ до складу головних компонентів МС.

Окреме місце в розвитку АГ належить такому варіанту безсимптомних ППО, як ГУЕ з підвищенням екскреції уратів нирками, хоча б перманентним. Вказана ситуація може призводити до розвитку хронічного тубулоінтерстиційного нефриту (ТІН). Частота ТІН залишається не вивченою в зв’язку з малосимптомним його перебігом і тим, що в практику не впроваджено метод оцінки добової урикозурії. За поодинокими даними літератури, гіперурикозурія спостерігається менш ніж у 10 % хворих із безсимптомною ГУЕ [ 2, 5, 18]. За даними проведених нами досліджень одночасного вимірювання ГУЕ і добової урикозурії, частота добової гіперурикозурії значно вища – до 20 % серед хворих на ГХ з ГУЕ і до 15 % – серед хворих на ГХ з нормальним рівнем СК у крові. Таким чином, надлишкове виділення СК із сечею спостерігається більш ніж у третини хворих на ГХ. Саме у цих хворих може розвиватися ТІН, який залишається не діагностованим, але призводить до розвитку АГ через механізм ушкодження інтерстицію нирок.

Роль ушкодження інтерстицію нирок у розвитку АГ на теперішній час має достатньо доказів, як в експерименті, так і в клініці [12, 13, 33]. Ключове місце в формуванні ТІН відводиться активації макрофагів, які, своєю чергою, підвищують синтез низки прозапальних факторів: інтерлейкінів (ІЛ)-1, -6, -8, фактора некрозу пухлин a та вивільненню фракцій комплемента С3а і С5а. Ці чинники призводять до розвитку запалення з подальшим залученням в патогенез трансформуючого фактора росту b і формуванням склеротичних процесів у нирках [12, 13, 29, 32, 44]. У низці робіт показана стимуляція під впливом СК експресії реніну, ангіотензину II та ендотеліну-1 в інтерстиції нирок, депресії ниркових систем фібринолізу і активації локальних систем гемокоагуляції, що підтверджує роль гіперурикозурії в розвитку АГ [32, 33, 36, 40]. Як було відзначено, СК може взаємодіяти із судинним ендотелієм і викликати його пошкодження, в тому числі і в нирках, з розвитком ураження ниркових клубочків [14, 17, 18, 39].

Питання визначення ролі ГУЕ як незалежного фактора серцево-судинного ризику залишається відкритим. У проведеному клінічному дослідженні хворих на ГХ, які були госпіталізовані у кардіологічне відділення в плановому порядку, не встановлено достовірного взаємозв’язку між ГУЕ та ступенем їх сумарного ризику. Не було також виявлено підвищення частоти виникнення ІХС та ХСН (усіх ФК) у групі хворих на ГХ з ГУЕ порівняно з хворими на ГХ з нормальними показниками СК у крові. Лише частота СН III ФК була достовірно вищою у хворих на ГХ з ГУЕ за таку у хворих на ГХ з нормальними рівнями СК у крові.

При обговоренні причин суперечливих результатів щодо зв’язку ГУЕ із серцево-судинним ризиком можна зробити такі припущення. Можливо, ГУЕ має найбільше патогенетичне значення саме на початкових стадіях розвитку АГ, атеросклерозу та МС. При тривалому перебігу ГХ і розвитку таких захворювань, як ІХС, стенокардія напруження та ХСН невисоких градацій роль ГУЕ відходить на другий план. Крім того, треба відзначити, що СК має антиоксидантні ефекти, які можуть значною мірою гальмувати пошкодження судин і розвиток атеросклерозу [11, 18, 35]. Треба пам’ятати і про таку важливу властивість СК, як здатність гальмувати розвиток запального процесу. Цей ефект СК, описаний при подагричному запаленні суглобів [14, 16, 17, 18], може включатися і в процеси гальмування ушкодження судин при АГ та атеросклерозі.

Таким чином, на теперішній час існують безперечні докази тісних клінічних і епідеміологічних взаємозв’язків між ППО, і зокрема ГУЕ, та АГ і асоційованими з нею станами – атеросклерозом, МС, ІХС та ХСН. Не викликає сумніву значна роль ГУЕ в патогенезі цих захворювань. При цьому треба підкреслити, що ГУЕ може відігравати ініціюючу роль у формуванні патологічних змін. Поряд з цим, повного розуміння всіх етапів патогенетичного впливу ГУЕ на розвиток і прогресування серцево-судинних захворювань на теперішній час немає. Тому необхідно продовжувати поглиблені дослідження ролі ППО в патогенезі серцево-судинної патології.

Література

1.Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности // Рос. мед. журн. – 2003. – № 11(23). – С. 1299-1310.

2.Балкаров И.М. Подагрическая (уратная) почка // Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней. – М.: Здоровье человека, 2004. – С. 219-233

3.Бильченко А.В. Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности // Здоров’я України. – 2009. – Тематичний номер, червень. – С. 46-48.

4.Гуріна Н.М., Шупрович А.А., Мосендз І.О., Корпачев В.В. Порушення обміну сечової кислоти як прояв метаболічного синдрому у хворих на цукровий діабет 2 типу // Журн. АМН України. – 2006. – № 3. – С. 484-495.

5.Казимирко В.К., Коваленко В.Н. Ревматология. Учебное пособие для врачей в вопросах и ответах. – К., 2009. – 626 c.

6.Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Караулова Ю.Л. Мочевая кислота – маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? // Рос. мед. журн. – 2002. – № 10. – С. 431-436.

7.Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть I // Клин. фармакология и терапия. – 2003. – № 12. – С. 15-19.

8.Коваленко В.М., Шуба Н.М. Номенклатура, классификация, критерии диагностики и программы лечения ревматических болезней. – К., 2004. – С. 156.

9.Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Яковенко А.Ю. Проблемы диагностики и ведения больных с метаболическим синдромом // Укр. кард. журн. – 2006. – № 4. – С. 98-105.

10.Коваль С.М., Рєзнік Л.А., Божко В.В., Замазій А.Є. Взаємозв’язок гіперуриекмії з клінічними, гемодинамічними та метаболічними показниками у хворих на гіпертонічну хворобу // Артеріальні гіпертензія. – 2009. – № 6 (8). – С. 25-29.

11.Корпачев В.В., Мосендз О.І., Гуріна Н.М., Шупрович А.А. Порушення пуринового обміну при цукровому діабеті типу 2 та ризик маніфестації подагри в цих пацієнтів // Межд. эндокринол. журн. – 2006. – № 2. – С. 42-46.

12.Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Гордеев Л.В. Современные представления о факторах, обусловливающих поражение почек при подагре // Тер. архив. – 2005. – № 5. – С. 90-95.

13.Мухин Н.А., Балкаров И.М., Шоничев Д.Г., Лебедева М.В. Формирование артериальной гипертонии при уратном тубулоинтерстициальном поражении почек // Терапевт. арх. –1999. – № 6. – С. 23-27.

14.Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления // Тер. архив. – 2006. – № 6. – С. 77-84.

15.Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. – К.: ПП ВМБ, 2008. – 80 с.

16.Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Баринов Э.Ф. Подагрическая нефропатия. – Донецк: ООО "Юго-Восток, ЛТД", 2006. – 222 с.

17.Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Мухин И.В. Гиперурикемия, подагра и сердечно-сосудистые заболевания // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – № 3 – С. 23-29.

18.Панків В.І., Зуєв К.О. Гіперурикемія у хворих із високим серцево-судинним ризиком і шляхи її корекції // Здоров’я України. Медична газета. – 2007. – № 10/1 – С. 66-67.

19.Alderman M.H., Cohen H., Madhavan S., Kivlighn S. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 44-150.

20.Аrromdee E., Michet C.J., Crowson C.S. et al. Epidemiology of Gout: Is the Incidence Rising? // J. Rheumatol. – 2002. – Vol. 29. – Р. 2403–2406.

21.Bengtsson C., Lapidus L., Stendahl C., Waldenstrom J. Hyperuricaemia and risk of cardiovascular disease and overall death. A 12-year follow-up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden // Acta Med Scand. – 1988. – Vol. 224. – P. 549-555.

22.Culleton B.F., Larson M.G., Kannel W.B., Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: The Framingham Heart Study // Ann. Intern. Med. – 1999. – Vol. 131. – P. 7-13.

23.EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee For International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2006. – Vol. 65. – P. 1312-1324.

24.Fang J., Alderman M.H. Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition, Examination Survey // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 2404-2410.

25.Franse L.V., Pahon M., di Bari M. et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 1149-1154.

26.Goya Wannamethee S. Serum Uric Acid Is Not an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease // Cur. Hypertension Rep. – 2001. – Vol. 3. – P. 190-196.

27.Hoieggen A., Alderman M.N., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study// Kidney Int. – 2004. – Vol. 65. – P. 1041-1049.

28.Johnson R.J., Kang D.-H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? // Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 1183-1190.

29.Kanelis J., Watanabe S., Li H.H. et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen – activated protein kinase and cyclooxygenase-1 // Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 1287-1293.

30.Kerkalainen P., Sarlund H., Laakso M. Long-term association of cardiovascular risk factors with impaired insulin secretion and insulin resistance // Metabolism. – 2000. – Vol. 49. – P. 1247-1254.

31.Levine W., Dyer A.R., Shekelle R.B. et al. Serum uric acid and 11.5-year mortality of middle-aged women: Findings of the Chicago Heart Association Detection Project in Industry // J. Clin. Epidemiol. – 1989. – Vol. 42. – P. 257-267.

32.Mazzali M., Hughes J., Kim Y.-H. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 1101-1106.

33.Mazzali M., Kanellis J., Han J. et al. Hyperuricemia induces a primary renal artereriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. 991-997.

34.Meisinger C., Koenig W., Baumert J., Doring A. Uric acid levels are associated with all-cause and cardiovascular disease mortality independent of systemic inflammation in men from the general population. The MONICA/KORA Cohort Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2008. – Mar. 20.

35.Nieto F.G., Iribaren C., Gross N.D. et al. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? // Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 148. – P. 131-139.

36.Puig J.G., Ruilope L.M. Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension // J. Hypertens. – 1999. – Vol. 17 (7). – P. 869-872.

37.Reaven G.M. The kidney: An unwilling accomplice in syndrome X // Am. J. Kidney Dis. – 1997. – Vol. 30. – P. 928-931.

38.Rocic B., Vucic-Lovrencic M., Poje N. et al. Uric acid may inhibit glucose-induced insulin secretion via binding to an essential arginine resigue in rat pancreatic beta-cells // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2005. – Vol. 15. – P. 1181-1184.

39.Ruilope L.M., Garcia-Puig J. Hyperuricemia and Renal Function // Cur. Hypertension Reports. – 2001. – Vol. 3. – P. 197–202.

40.Saito I., Saruta T., Kondo K. et al. Serum uric acid and the renin-angiotensin system in hypertension // J. Am. Geriatr. Soc. – 1978. – Vol. 26. – P. 241-247.

41.Tykarski A. Evaluation of renal handling of uric acid in essential hypertension: Hyperuricemia related to decreased urate secretion // Nephron. – 1991. – Vol. 59. – P. 364-368.

42.Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA Study // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 1072-1078.

43.Wannamethee S.G., Shaper A.G., Durrington P.N. et al. Hypertension, serum insulin, obesity and the metabolic syndrome // J. Hum. Hypertens. – 1998. – Vol. 12. – P. 735-740.

44.Yagnik D.R., Evans B.J., Florey O. et al. Macrophage release of transforming growth factor beta-1 during resolution of monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation // Arthr. and heum. – 2004. – Vol. 50. – P. 2273-2280.

С.М. Коваль.

ДУ "Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України", м. Харків.

Украинский кардиологический журнал