Ознаки тромбоутворення та їх зв’язок із морфофункціональними характеристиками міокарда у хворих із персистуючою формою фібриляції-тріпотіння передсердь.

Основна роль передсердних тромбів у патофізіології емболій при фібриляції передсердь (ФП) доведена у дослідженнях із застосуванням черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕХО), які показали, що майже 45 % хворих з тромбоемболіями та вперше виявленою фібриляцією-тріпотінням передсердь (ФП-ТП) мають залишкові тромби у лівому передсерді [1, 10]. Слід зазначити, що виявлення тромбу є прогностичним фактором ризику розвитку інсульту або емболічних подій у 10,4 % випадків щорічно або ризику смерті у 15,8 % [6, 9].

У 1960 р. M. Goldman [5] запропонував гіпотезу (згодом широко прийняту), що механізм дії варфарину щодо запобігання тромбоемболіям полягає у покращанні організації тромбу і ендотелізації стінки передсердя. З іншого боку, серед хворих з неклапанною ФП, яким проводили ЧСЕХО перед кардіоверсією, під час терапії варфарином спостерігали регрес тромбів. Після 3–4 тиж антикоагулянтної терапії у пілотному дослідженні ACUTE спостерігали розчинення 50 % тромбів і майже 80 % при терапії протягом 6–7 тиж у іншому дослідженні [2, 6]. Результати SPAF-III показали зменшення кількості передсердних тромбів, за даними ЧСЕХО, при терапії цільовими дозами варфарину протягом 3 тиж (порівняно з хворими, що приймали комбіновану терапію). Доведено, що первинні механізми корисної дії варфарину у хворих із персистуючою або постійною формою ФП полягають у розчиненні тромбів або у запобіганні утворенню нових тромбів [12].

У той же час у дослідженнях D. Fatkin та співавторів, D. Leung та співавторів було продемонстровано тісний взаємозв’язок між ступенем феномена спонтанного контрастування (ФСК) та тромбоемболічними ускладненнями [4, 6, 8]. Дослідники SPAF дійшли висновку що хворі із помірним та вираженим ФСК у вушку лівого передсердя (ВЛП) мають достовірно більш високий ризик розвитку інсульту або інших тромбоемболічних ускладнень [14].

Мета роботи – визначити частоту виявлення ознак тромбоутворення за допомогою черезстравохідної ехокардіографії і встановити можливості їх прогнозування при застосуванні трансторакальної ехокардіографії.

Матеріал і методи

У дослідження увійшли 140 пацієнтів віком 38–80 років (у середньому (58,90±0,82) року) з персистуючою та постійною формами ФП-ТП не клапанного походження з тривалістю пароксизму ФП від 3 діб до 153 міс (у середньому (8,07±1,86) міс). Серед обстежених було 103 (73,57 %) чоловіки та 37 (26,43 %) жінок. У 82 (58,57 %) випадках пароксизм персистуючої ФП був повторним, у 58 (41,43 %) хворих ФП було виявлено вперше. Основним захворюванням у 121 (86,43 %) хворого була ішемічна хвороба серця, міокардіофіброз реєстрували у 12 (8,57 %) пацієнтів, у 3 (2,14 %) – гіпертонічну хворобу, іще у 3 (2,14 %) – тиреотоксичну кардіоміопатію, у 1 хворого (0,71 %) – гіпертрофічну кардіоміопатію.

Усім хворим було проведено ЧСЕХО. У дослідження не включали пацієнтів з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда протягом останнього місяця, хронічною ревматичною хворобою серця, інфекційним ендокардитом, вираженою клапанною недостатністю будь-якої етіології, ураженнями стравоходу, що перешкоджають проведенню дослідження, портальною гіпертензією, хворих, що відмовлялися від участі у дослідженні.

ЧСЕХО і трансторакальну ехокардіографію проводили за загальноприйнятою методикою на апараті Toshiba applio XG (Японія).

Оцінювали середню швидкість вигнання із ВЛП, ступінь ФСК і наявність тромбів у ВЛП. Вимірювання середньої швидкості вигнання із ВЛП під час дослідження є надзвичайно важливим, оскільки цей показник є незалежним предиктором тромбоемболій, пов’язаних із ФП [3, 14]. Наявність і ступінь вираженості ФСК оцінювали відповідно до класифікації D. Fatkin та співавторів [4]. Тромбом вважали помірне або гіперехогенне утворення різної щільності, форми, розмірів, рухливості, що визначалося у порожнині ВЛП більше ніж в одному зрізі протягом всього серцевого циклу.

При проведенні трансторакальної ехокардіографії об’ємні показники лівого шлуночка – ЛШ (кінцеводіастолічний (КДО) і кінцевосистолічний (КСО) об’єми) визначали із двокамерної та чотирикамерної позиції, фракцію викиду (ФВ) ЛШ, об’єми лівого (ЛП) і правого (ПП) передсердь також вираховували із верхівкового доступу за методом Сімпсона, визначали діаметр правого шлуночка (ПШ) у діастолу [7].

Отримані показники об’ємів ділили на площу поверхні тіла і вираховували індекси кінцеводіастолічного (ІКДО) і кінцевосистолічного (ІКСО) об’єму ЛШ; індекси об’єму ЛП та ПП [7].

Шляхом тканинної допплерографії в імпульсному режимі вимірювали величини ранньої діастолічної хвилі (Еm) на латеральному сегменті кільця мітрального клапана, яка тісно пов’язана із станом діастолічної функції і тиском наповнення ЛШ [11, 13], і систолічної хвилі (St) на латеральному сегменті тристулкового клапана.

Для оцінки функції клапанного апарата використовували безперервнохвильову та кольорову допплерографію. Для кількісної оцінки ступеня регургітації використовували показник vena contracta (VC) [15].

Математична обробка включала розрахунок первинних статистичних показників; виявлення вiдмiнностей мiж групами за статистичними ознаками.

Для оцiнки впливу факторiв на змiни показникiв та розрахунок частки внеску факторiв у мiнливiсть показникiв використовували однофакторний (ANOVA) дисперсiйний аналiз. Оскільки для дисперсійного аналізу діючі фактори повинні належати до номінальної шкали або бути штучно у неї переведені, тому кількісні показники – фактори (ФВ ЛШ %, Em, St та ін.) були змінені у бінарні. Наведені у результатах бінарні числа мали найбільший критерій достовірності F і найменший – P при порівнянні середніх величин і моделей. За допомогою таблиць спряженості оцінювали відносний ризик та відношення шансів із розрахунком довірчих інтервалів. Як допомiжний математичний метод використовували дискримiнантний аналiз.

Для первинної підготовки таблиць та проміжних розрахунків використовували пакет Excel. Математичну обробку виконували з використанням стандартного статистичного пакета Statistica 8.0.

Результати та їх обговорення

При аналізі даних було визначено, як систолічна і діастолічна функція ЛШ впливають на ознаки тромбоутворення. Спочатку було встановлено достовірний зв’язок між ФВ ЛШ і Em (r=0,39; Р<0,001). Розраховано, що внесок ФВ ЛШ у Em становить 16,9 %, а внесок Em у ФВ ЛШ – 12,5 %.

У 23 хворих із Em 9 см/с ФВ ЛШ становила 44,8 %, а у 117 хворих із Em > 9 см/с цей показник був 52,57 % (Р<0,001). З іншого боку, при ФВ ЛШ < 45 % (n=25) Em становила 9 см/с, а при ФВ ЛШ 45 % (n=115) – 12,47 см/с (Р<0,001). Було визначено, що серед пацієнтів з Em > 9 см/с у 89,74 % хворих ФВ ЛШ була 45 % і більше, а в 10,36 % – менше ніж 45 %. Серед хворих з Em 9 см/с 43,48 % пацієнтів мали ФВ ЛШ 45 %, а в 56,52 % осіб цей показник був < 45 %. Також з’ясовано, що серед хворих з ФВ ЛШ < 45 % у 48 % реєстрували показник Em > 9 см/с, а у 52 % – Em 9 см/с.

За допомогою дисперсійного аналізу було визначено, що систолічна функція ЛШ є одним із основних факторів, що впливають на ступінь ФСК (внесок 17,9 %, Р<0,001) і середню швидкість вигнання із вушка лівого передсердя – СШВЛП (внесок 11,2 %, Р<0,001). Діастолічна функція ЛШ також значно впливає на ступінь ФСК (внесок 12,3 %, Р<0,001) і СШВЛП (внесок 8,9 %, Р<0,001).

Також актуальним є вирішення питання, чи призводять до механічної дисфункції ВЛП і виникнення ознак тромбоутворення порушення тільки систолічної або діастолічної функції ЛШ. Було встановлено, що у 12 хворих з порушеною систолічною функцією ЛШ (ФВ ЛШ < 45 %, в середньому 36,8 %) і збереженою діастолічною функцією ЛШ (Em > 9 см/с, в середньому 10 см/с) СШВЛП дорівнювала 28 см/с, ФСК – 2,5, а у 10 хворих із збереженою систолічною функцією ЛШ (ФВ ЛШ 45 %, в середньому 52,47 %) і порушеною діастолічною (Em 9 см/с, в середньому 8,1 см/с) СШВЛП становила 31,2 см/с, ФСК – 2,1 (Р=0,5 і Р=0,4 відповідно у групах). В обох групах не відзначали достовірних відмінностей щодо індексу ЛП (52,08 мл/м2 у групі з ФВ ЛШ 45 % і Em 9 см/с, і 47,26 мл/м2 у групі з ФВ ЛШ < 45 % і Em > 9 см/с, Р=0,3), діаметра ПШ (3,4 см для обох груп, Р=1), проте єдина відмінність, яка існувала, стосувалася більшого об’єму ЛШ у групі з систолічною дисфункцією – ІКДО 81,8 мл/м2 проти 62,73 мл/м2 у групі із збереженою систолічною функцією, Р=0,01). Також визначено, що у хворих з ФВ ЛШ 45 % і Em > 9 см/с (n=105) СШВЛП дорівнювала 35,75 см/с і ФСК 1,6, а для хворих з ФВ ЛШ < 45 % і Em 9 см/с (n=13) СШВЛП дорівнювала 18,1 см/с і ФСК – 3,4 (Р<0,001).

Наведені дані свідчать, що враховуючи пасивність СШВЛП, ні систолічна, ні діастолічна дисфункція окремо не призводять до вираженого збільшення ознак тромбоутворення, а зміни механічної функції ВЛП найбільше пов’язані із комбінаціями їх порушень.

Не менш вагомий вплив на вираженість ступеня ознак тромбоутворення має об’єм ЛП: внесок у ступінь ФСК становить 13,3 %, а у СШВЛП 9,8 % (Р<0,001).

Достовірний вплив на ступінь ФСК і СШВЛП має і систолічна функція ПШ: внесок становить 7,9 %, Р=0,003.

Оскільки ФСК є візуальним маркером тромбоутворення, хворих було розподілено на дві групи: до 1-ї увійшло 96 пацієнтів із невеликим ступенем ФСК (1–2+), до 2-ї – 44 хворих із помірним або вираженим ступенем ФСК (3–4+). За даними t-тесту хворі обох груп відрізнялися за віком і глибиною структурних і функціональних змін міокарда (таблиця). Структурні зміни характеризувалися достовірно більшою дилатацією порожнин ЛП, ПП і обох шлуночків, у той час як функціональні – порушенням систолічної функції обох шлуночків і діастолічної функції ЛШ, а також зниженням СШВЛП.

Примітка. MР VC – vena contracta мітральної регургітації; TР – градієнт тиску трикуспідальної регургітації; Em – максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення за даними тканинної допплерографії; Se – систолічна хвиля, що характеризує систолічну функцію ЛШ; St – систолічна хвиля на латеральному сегменті кільця тристулкового клапана за даними тканинної допплерографії.

Крім того, з’ясувалося, що на рівні тенденції відрізняються показники клапанної недостатності – відносної мітральної регургітації, градієнта регургітації на трикуспідальному клапані.

Отримані дані було проаналізовано за допомогою таблиць спряженості, у результаті чого виявлено, що комбінування показників трансторакальної ехокардіографії і тканинної допплерографії в імпульсному режимі дозволяє здійснювати ефективне прогнозування наявності ознак тромбоутворення при застосуванні відношення шансів.

За наведеними даними, тісний достовірний зв’язок із ступенем ФСК мають такі морфологічні показники, як індекс ЛП 40 мл/м2, КСО 35 мл/м2, а також функціональні показники, які можуть бути отримані шляхом звичайної ехокардіографії (ФВ ЛШ < 45 %) і імпульсного режиму тканинної допплерографії (діастолічний показник Em 9 см/с і систолічний St < 10 см/с). Проте найбільше прогностичне значення має їх комбінація, а із перерахованих комбінацій більш вагомими є ті, які характеризують функціональний стан міокарда. Наприклад, комбінація показників, які можуть характеризувати систолічну дисфункцію обох шлуночків (ФВ ЛШ < 45 % і St < 10 см/с) або систолічну і діастолічну функцію ЛШ (ФВ ЛШ < 45 % і Em 9 см/с) (див. рис. 1). Таким чином, ступінь ФСК у ВЛП достовірно пов’язаний із функціональним станом міокарда і ступенем дилатації ЛШ або ЛП.

Оскільки дуже важливе значення для тактики ведення хворих має виявлення тромбів у ВЛП, була детально вивчена характеристика пацієнтів із тромбом у ВЛП. Встановлено, що у таких хворих (n=13) та у пацієнтів без тромбів (n=127) відрізнялися такі показники, як СШВЛП (відповідно 23,8 та 34,14 см/с, Р=0,01); ІКСО (відповідно 41,29 і 32,07 мл/м2, Р=0,02) та на рівні тенденції ФВ ЛШ (відповідно 47,3 і 51,7 %, Р=0,08).

Найбільш пов’язаними із тромбом у ВЛП були показники ЧСЕХО (рис. 2, 3). Механічна дисфункція ВЛП і ступінь ФСК тісно пов’язані як між собою, так і з тромбом у ВЛП (Р<0,001).

При збільшенні ІКСО ЛШ 35 мл/м2, величині протромбінового індексу > 90 % і наявності помірної мітральної регургітації VC 0,5 см є підозра щодо наявності тромбу у ВЛП.

Важливу роль у появі ознак тромбоутворення відіграють механічна функція ВЛП і показник, який її характеризує, – СШВЛП (рис. 4, 5). З одного боку, СШВЛП має найтісніший зв’язок із ФСК (рис. 6) порівняно з іншими показниками, з іншого – є фактором, який запобігає утворенню тромбів у ВЛП за різних умов [3]. У хворих з ФСК 3–4+ СШВЛП дорівнює 22,14 см/с. За допомогою аналізу в окремих групах визначили, що у хворих із ФСК 3+ СШВЛП дорівнювала 23,74 см/с, а з ФСК 4+ – 19,32 см/с, у хворих з тромбом у ВЛП – 23,8 см/с. Також було розраховано, що внесок СШВЛП у формування ФСК досягає 45,2 %.

При застосуванні таблиць спряження було встановлено, що найбільш достовірними є комбінації таких показників, на які слід звертати увагу при визначенні можливості порушення механічної функції ВЛП: Em 9 см/с, ФВ ЛШ < 45 %, St < 10 см/с, індекс ЛП 40 мл/м2, ІКСО 35 мл/м2.

Враховуючи те, що СШВЛП є пасивною за своєю суттю і обумовлена станом систоло-діастолічної функції та присмоктувальним ефектом від відкриття стулок мітрального клапана, була проведена спроба її прогнозування із застосуванням даних, які можна отримати при проведенні трансторакальної ехокардіографії.

За допомогою дискримінантного аналізу було збудовано модель з високою достовірністю (F=10,85, Р<0,001). За результатом виключення відповідної змінної із складу моделі було розраховано показник l Уїлкса для кожної змінної. Чим більше значення l Уїлкса, тим більш бажана присутність цієї змінної у процедурі дискримінації. До складу моделі входили такі змінні:

Em l Уїлкса = 0,68, P=0,02; St l Уїлкса = 0,66, P=0,07; ІКДО l Уїлкса = 0,64, P=0,65; індекс ЛП l Уїлкса = 0,67, P=0,056; VC аортальної регургітації l Уїлкса = 0,66, P=0,07; ТР l Уїлкса = 0,65, P=0,46.

Далі було збудовано класифікаційну функцію для цієї моделі. Враховуючи необхідність прогнозування такої СШВЛП, яка була б більше або менше 25 см/с, відповідно було розраховано два класифікаційних рівняння з коефіцієнтами і вільними членами.

Y1 = -88,8 + 0,45·Em + 2,21·St + 1,55· ФВ ЛШ + 0,54·ІКДО + 0,51·індекс ЛП + -14,01·AР VC + 0,32·ТР;

Y2 = -87,2 + 0,2·Em + 1,99·St + 1,53·ФВ ЛШ + 0,55·ІКДО + 0,56·індекс ЛП + -11,24·AР VC + 0,35·ТР;

Y1 – рівняння для СШВЛП 25 см/с, Y2 – рівняння для СШВЛП < 25 см/с.

Отримана модель враховує основні показники, що найбільше впливали на СШВЛП при факторному дисперсійному аналізі і мали тісні кореляційні зв’язки при кореляційному аналізі.

Специфічність моделі становила 89,3 %, чутливість – 76,6 %; позитивна прогностична цінність – 74,2 %, негативна прогностична цінність – 90,5 %. Практична значущість цієї моделі очевидна, адже дає змогу виділити хворих з механічною дисфункцією ВЛП вже на етапі проведення трансторакальної ехокардіографії і визначити хворих для тривалого прийому антикоагулянтної терапії.

Висновки

Було запропоновано модель для прогнозування зниженої середньої швидкості вигнання із вушка лівого передсердя менше 25 см/с за допомогою показників звичайної трансторакальної ехокардіографії. Специфічність моделі становила 89,3 % чутливість – 76,6 %; позитивна прогностична цінність – 74,2 %; негативна прогностична цінність – 90,5 %.

Доведено, що у хворих з пароксизмом фібриляції-тріпотіння передсердь більше 48 год часто виявляють ознаки тромбоутворення: феномен спонтанного контрастування 3–4+ у 44 (31,4 %) випадках і тромби у вушку лівого передсердя у 13 (9,3 %) випадках. Показано, що середня швидкість вигнання із вушка лівого передсердя, як показник механічної функції вушка лівого передсердя, має важливе значення для формування феномена спонтанного контрастування, а вплив цього фактора на ступінь феномена спонтанного контрастування становить 45,2 %.

Встановлено, що середня швидкість вигнання із вушка лівого передсердя і феномен спонтанного контрастування є пасивними змінними, які найбільш тісно пов’язані із станом систолічної функції: внесок фактора у величину середньої швидкості вигнання із вушка лівого передсердя – 11,2 %, а у феномен спонтанного контрастування – 17,9 %; та із станом діастолічної функції: внесок фактора у середню швидкість вигнання із вушка лівого передсердя дорівнює 8,9 %, а у розвиток феномена спонтанного контрастування – 12,3 %. Найбільш виражене порушення механічної функції вушка лівого передсердя (СШВЛП < 25 см/с з ФСК 3–4+) відбувається за умови систоло-діастолічної дисфункції (ФВ ЛШ < 45 % і Em 9 см/с).

Було доведено, що показники двовимірної ехокардіографії і тканинної допплерографії в імпульсному режимі дозволяють прогнозувати наявність ознак тромбоутворення у хворих з персистуючою формою фібриляції-тріпотіння передсердь: для ФСК 3–4+ і СШВЛП найбільш достовірними були комбінації таких показників: ФВ ЛШ < 45 %, St < 10 см/с , Em 9 см/с, ІКСО 35 мл/м2, індекс ЛП 40 мл/м2.

Доведено, що при ІКСО 35 мл/м2 із ПТІ > 90 % ВШ 5,14 (ДІ 3,83 – 6,46), Р=0,02 та відносній мітральній регургітації з VC 0,5 см ВШ 6,43 (ДІ 5,11–7,75), Р=0,002, достовірно зростає ризик наявності тромбу у вушку лівого передсердя.

Література

1.Ассоциация кардиологов Украины. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий / Рекомендации рабочей группы по нарушениям сердечного ритма Ассоциации кардиологов Украины. – К., 2009. – 42 с.

2.Collins L., Silverman D., Douglas P., Manning W. Cardioversion of non-rheumatic atrial fibrillation. Reduced thromboembolic complications with 4 weeks of precardioversion anticoagulation are related to atrial thrombus resolution // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 160-163.

3.Donal E.,Yamada H., Leclercq C., Herpin D. The left atrial appendage, a small, blind-ended structure: a review of its echocardiographic evaluation and its clinical role // Chest. – 2005. – Vol. 128 (3). – P. 1853-1862.

4.Fatkin D., Kelley R., Fenely M. Relations between left atrial appendage blood flow, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 23. – P. 961-969.

5.Goldman M. The management of chronic atrial fibrillation // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1960. – Vol. 2. – P. 465-479.

6.Klein A., Murray R., Grimm R. Role of transesophageal echocardiography guided cardioversion of patients with atrial fibrillation // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37(3). – P. 691-704.

7.Lang M., Bierig M., Devereux R. et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s guidelines and standards committee and the chamber quantification writing group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology // J. Amer. Soc. Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18. – P. 1440-1463.

8.Leung D., Black I., Cranney G. et al. Prognostic implications of left atrial spontaneous contrast in nonvalvular atrial fibrillation // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 24. – P. 755-761.

9.Leung D., Davidson P., Cranney G., Walsh W. Thromboembolic risks of left atrial thrombus detected by transesophageal echocardiogram // Amer. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 79. – P. 626-629.

10.Manning W., Silverman D., Keighley K. et al. Prevalence of residual left atrial thrombi among patients with acute thromboembolism and newly recognized atrial fibrillation // Arch. Intern. Med. – 1995. – Vol. 155. – P. 2193-2197.

11.Nagueh S., Appleton C., Gillebert T. et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography // J. Amer. Soc. Echocardiogr. – 2009. – Vol. 22, № 2. – P. 107-133.

12.Risk factors for thromboembolism during aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators // J. Stroke Cerebrovasc. Disorders. – 1995. – Vol. 5. – P. 147-157.

13.Sherif F., Issam M., Helen A. et al. Doppler Estimation of Left Ventricular Filling Pressure in Sinus Tachycardia. A New Application of Tissue Doppler Imaging // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 1644-1650.

14.SPAF III Investigators. Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvular atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrilation Investigators Committee on Echocardiography // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128. – P. 639-647.

15.Vahanian H., Baumgartner I., Bax J. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease. The task force on the management of valvular heart disease of the European society of cardiology // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 230-268.

О.С. Сичов, А.О. Бородай.

Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» АМН України, м. Київ.

Украинский кардиологический журнал