Лихоманка в дітей та особливості антипіретичної терапії в педіатрії

У структурі скарг, із якими батьки звертаються за допомогою до лікарів, лихоманка займає перше місце, виступаючи найбільш частим симптомом гострих інфекційних і неінфекційних захворювань у дітей, що найчастіше потребує екстрених заходів.

Лихоманка, або гарячка (febris, pyrexia), - захисно-пристосувальна реакція організму, що виникає у відповідь на вплив патогенних подразників і характеризується перебудовою процесів терморегуляції, що призводить до підвищення температури тіла, яка стимулює природну реактивність організму. Біологічне значення лихоманки полягає в підвищенні імунологічної реактивності організму за рахунок активації фагоцитозу, підвищення синтезу інтерферону, стимуляції гострофазної відповіді на запалення, що в цілому сприяє активізації процесів антитілоутворення .

Окремо виділяють гіпертермічний синдром - патологічний процес, що розвивається на тлі довгострокової лихоманки, яка призводить до зриву компенсаторних можливостей терморегуляції і характеризується поліорганними мікроциркуляторними й дисметаболічними розладами .

Умовно можна виділити три групи причинно-значущих чинників, що обумовлюють порушення температури тіла людини в бік підвищення:

1) гіпертермія - тепловий удар, гіпертиреоз, отруєння отрутою й токсинами;

2) лихоманка - захворювання інфекційні та неінфекційні;

3) нормальні коливання - після фізичного навантаження та прийому їжі, циркадні ритми з максимальним підвищенням температури тіла о 18 годині й мінімальною температурою тіла о 3 годині .

Лихоманка принципово відрізняється від підвищення температури тіла тим, що при перегріванні організму зберігається установка центру терморегуляції на нормалізацію температури, у той час як при лихоманці центр терморегуляції цілеспрямовано перемикає «уставну зону» на більш високий рівень температури тіла .

Підвищення температури тіла неінфекційного характеру може бути різного походження: центрального (крововилив, пухлина, травма, набряк мозку), психогенного (невроз, психічні розлади, емоційне напруження), рефлекторного (больовий синдром при сечокам’яній хворобі), ендокринного (гіпертиреоз, феохромоцитома), резорбтивного (некроз, асептичне запалення, гемоліз) або може виникати у відповідь на введення деяких лікарських препаратів (ефедрин, ксантинові похідні, антибіотики тощо).

Організм людини характеризується гомойотермністю, тобто здатністю підтримувати постійну температуру тіла незалежно від коливань температури навколишнього середовища. Головний центр терморегуляції, який визначає активність і характер як теплопродукції, так і тепловіддачі, знаходиться в преоптичній ділянці переднього гіпоталамуса біля дна третього шлуночка і складається з термочутливої ділянки (медіатори - серотонін і адреналін); термоуставної зони (медіатор - ацетилхолін) та центрів теплопродукції (нейрони задньої частини гіпоталамуса) і тепловіддачі (нейрони передньої частини гіпоталамуса).

Патогенетичні механізми виникнення неінфек­ційної й інфекційної лихоманки, незважаючи на відмінність етіологічних чинників, схожі і пов’язані з утворенням та дією ендогенних та екзогенних пірогенів. Під впливом екзогенних (бактеріальні, вірусні, грибкові, хімічні тощо) і ендогенних (продукти метаболізму й альтерації тканини, гематоми) пірогенів активуються гранулоцити, моноцити, макрофаги, що супроводжується запуском каскаду цитокінів, таких як IL-1b, IL-6, TNF-a, b-інтерферони та інтерферон-g, стимульовані лейкоцити та інші клітини продукують ліпіди, які також служать ендогенними пірогенами. При підвищенні рівня ендогенних пірогенів під впливом ЦОГ-1 та ЦОГ-2 метаболізм арахідонової кислоти відбувається із синтезуванням ПГЕ1, що інгібує фермент фосфодіестеразу і призводить до зростання внутрішньоклітинної концентрації цАМФ та внутрішньоклітинного кальцію, що й обумовлює зсув терморегуляторного балансу в бік посилення теплопродукції та зменшення тепловіддачі. Розвиток лихоманки супроводжується еміграцією лейкоцитів у вогнище запалення, їх активацією й виділенням ендопірогенів .

Незважаючи на досить тривалу історію вивчення природи й механізмів виникнення лихоманки, єдиної класифікації змін температури тіла на сьогодні немає. Найбільш поширеною є класифікація за ступенем підвищення температури тіла, згідно з якою прийнято розрізняти: субфебрилітет - температура тіла (у градусах за Цельсієм) у межах 37,0–37,9 °С; помірну лихоманку - 38,0–39,9 °С; високу лихоманку - 40,0–40,9 °С; надмірну лихоманку, або гіперпірексію, - понад 41,0 °С [1–5].

Публікації останніх років щодо необхідності проведення медикаментозної терапії лихоманки в дітей є дещо суперечливими і в основному стосуються обговорення питання, що завдає більшої шкоди - сама лихоманка або побічні ефекти антипіретичної терапії.

В огляді, присвяченому лікуванню станів із проявами лихоманки у дітей з історичної точки зору та існуючих на сьогодні потенційних напрямків діяльності лікаря, A.L. Lux (2010) показав, що в більшості випадків лихоманка не шкодить дитині і не є причиною високої стурбованості батьків, але в окремих випадках є першим проявом можливого розвитку достатньо серйозних проблем, а саме епілепсії, і тому потребує терапії антипіретиками з метою профілактики рецидивів або тривалого перебігу лихоманки .

Існують доказові дослідження й рекомендації, згідно з якими, якщо лихоманка не змінює відчуття комфорту в дитини, то даний стан не потребує проведення антипіретичної терапії взагалі, що узгоджується з даними інших дослідників щодо наявності позитивного впливу лихоманки на організм дитини за рахунок захисних та імунних властивостей самого процесу лихоманки. Згідно з рекомендаціями E. Chiappini та співавт., K.D. Rainsford, використання жарознижувальних засобів є доцільним лише тоді, коли дитина відчуває дискомфорт, при проведенні антипіретичної терапії дозування препарату повинно проводитися тільки з урахуванням маси тіла, а не віку дитини.

Досить суперечливим є питання щодо переваг монотерапії лихоманки порівняно з комбінованим чи поперемінним застосуванням різних жарознижувальних засобів у дітей. Група авторів та дослідження J. Crook (2010) позиціонують переваги монотерапії, повністю виключаючи інші підходи при жарозниженні в педіатрії.. У той же час існують фундаментальні дослідження, присвячені створенню комбінованих антипіретичних засобів та ефективності їх використання в дітей, та рекомендації щодо ефективності ступеневого призначення різних препаратів з урахуванням їх фармакодинаміки.

У сучасній педіатрії питання щодо можливостей і вибору терапії лихоманки в дітей лікар повинен обговорювати з батьками, а основні підходи до жарознижувальної терапії повинні відповідати рекомендаціями ВООЗ (WHO, 1993) «Лікування лихоманки при гострих респіраторних інфекціях у дітей», згідно з якими жарознижувальні препарати слід призначати, коли температура в дитини перевищує 39 °С (виміряна ректально) або 38,5 °С (виміряна субаксилярно). Виняток становлять діти з ризиком розвитку фебрильних судом, діти з тяжким захворюванням легеневої або серцево-судинної системи та діти перших 2 місяців життя. Згідно з рекомендаціями ВООЗ (WHO, 1993), препарати ацетамінофен і ібупрофен є безпечними та ефективними в терапії лихоманки в дітей до 12 років, що до сьогодні залишається золотим стандартом у педіатрії.

Ібупрофен був синтезований наприкінці 50-х років минулого століття групою вчених під керівництвом Стюарта Адамса. Створення препарату було результатом наполегливого пошуку лікарського засобу для лікування хронічних запальних захворювань, яке, крім виражених терапевтичних ефектів, мало би низький ризик шлунково-кишкової токсичності. Уперше ібупрофен почали використовувати в 1969 році, і він зарекомендував себе як добрий анальгетик і протизапальний засіб при лікуванні ревматичних захворювань та уражень сполучної тканини. З 1989 року в США ібупрофен призначається як антипіретик у дітей із 6-місячного віку, а з 1990 року у Великобританії застосовується в дітей у вигляді суспензії під назвою юніфем. На російському та українському фармакологічних ринках ібупрофен з’явився в 1998 році під назвою Нурофен для дітей.

У 1994 році ібупрофен отримав статус ОТС-препарату (over the counter) і на сьогодні офіційно затверджений для безрецептурного відпуску в малих дозах (800–1200 мг на день) у багатьох країнах, бо має добрий профіль безпеки фактично є лідером ОТС-препаратів у всьому світі .

Ібупрофен - похідне пропіонової кислоти - належить до великої групи нестероїдних протизапальних препаратів, механізм дії якого пов’язаний із блокуванням ЦОГ-1 та ЦОГ-2, у результаті чого зменшується фагоцитарна продукція медіаторів гострої фази, у тому числі знижується продукція ІЛ-1.

У сучасних дослідженнях можливість формування побічних ефектів у дітей при використанні НПЗП, у тому числі й ібупрофен-індукованого синдрому гіперчутливості (HSR), пояснюється дією нещодавно описаної ЦОГ-3; це генетично детермінований процес, що корелює з розвитком атопічних захворювань у дітей від періоду новонародженості та має деяку етнічну належність.

У сучасній літературі досить широко обговорюються протизапальні властивості ібупрофену. Загальновідомий факт зменшення болю та запалення при різних захворюваннях пов’язаний з інгібуванням ібупрофеном циклооксигенази. Нові дані, які були отримані J. Dill та співавт., що ібупрофен інгібує внутрішньоклітинну сигналізацію RhoA, сприяє значному росту аксонів після уражень спинного мозку гризунів та активує PPAR в нейроподібних PC12- і B104-клітинах, дозволяють поглянути на ібупрофен як на лікарській засіб із нейропротективною дією.

Дослідження, проведені H.J. Kim та співавт. показали, що ібупрофен у високих концентраціях гальмує МНС II класу й обмежує екзогенну презентацію антигену, що доповнює відомі уявлення про механізми дії ібупрофену і дозволяє підтвердити інгібуючий впив на автоімунні процесі [19]. Результати дослідження A.A. Al-Janabi [9] засвідчили здатність ібупрофену пригнічувати ріст штамів бактерій в умовах пробірки, що дозволяє припустити наявність антибактеріальної активності препарату, це узгоджується з даними, отриманими J. Bleidorn та співавт. [37], які показали, що ефективність використання ібупрофену при неускладнених інфекціях сечовивідних шляхів не поступається ефекту терапії з використанням ципрофлоксацину. Вищезазначене дозволяє по-новому поглянути на протизапальні властивості добре відомого препарату ібупрофен.

У дослідженні E.R. Southey та співавт. [35] показано, що безпечність та переносимість ібупрофену порівнянні з плацебо, а відносний ризик становить 1,39 (95% ДІ: 0,92, 2,10). Проведений у 2005 році метааналіз десяти досліджень, присвячений вивченню ефективності застосування препаратів для зниження температури, показав, що ібупрофен у дозі 5– 10 мг/кг є більш ефективним, ніж парацетамол у дозі 10–15 мг/кг [33], що дозволяє підтвердити високий профіль безпеки та ефективність ібупрофену.

Результати дослідження можливості розвитку побічних ефектів при застосуванні ібупрофену в дітей показали, що препарат може використовуватися при лихоманці в дітей з астмою, не збільшуючи при цьому ризик розвитку в них алергічних реакцій [42], а ібупрофен-індукований бронхоспазм було зареєстровано лише у 2 % спостережень, що відповідає низькому ризику. Аналіз дванадцяти електронних баз даних (MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database, DARE, British Nursing Index, CBIB, Derwent Drug File, International Pharmaceutical Abstracts, Pharm-Line, CINAHL, PASCAL, SCZZ-SciSearch), проведений за період з 2007 року, показав, що застосування ібупрофену в дитячій популяції не пов’язане з ризиком виникнення бронхіальної астми в дітей, а використання препарату ібупрофен як антипіретика у дітей з діагнозом бронхіальної астми має більш низький ризик госпіталізації (0,63) та амбулаторних відвідувань (0,56) порівняно з ацетамінофеном .

Дослідження E.R. Southey та співавт. і S.M. Lesko, A.A. Mitchell показали відсутність ризику розвитку синдрому Рея при використанні ібупрофену при лихоманці в дітей. Також доведена відсутність нефротоксичності та негативного впливу ібупрофену на стан слизової шлунково-кишкового тракту та відсутність системних негативних впливів ібупрофену при корекції лихоманки в дітей. Канадське педіатричне товариство з 2009 року рекомендує використовувати ібупрофен у дітей із лихоманкою навіть на фоні дефіциту водного забезпечення організму .

Згідно з результатами різних досліджень, поєднання протибольової та протизапальної дій ібупрофену дозволяє використовувати його в післяопераційному періоді (тонзилектомії, аденотомії) та при запальних процесах, які супроводжуються больовими відчуттями (тонзиліт, гострий середній отит тощо), при зубному болі та при екстракції зубів, при головних болях і мігренях, функціональних та хронічних болях при ураженні ШКТ . Болезаспокійлива дія ібупрофену визначається як периферичним, так і центральним механізмом, що дозволяє ефективно використовувати його вже при слабкій і помірній вираженості больових проявів.

Узагальнюючи вищевикладене, можна зробити висновок, що при лихоманці в дітей оптимальним у педіатричній практиці є призначення ібупрофену, який має високий профіль безпечності та ефективності за рахунок жарознижувальної, протизапальної та протибольової дії.

Оригінальний препарат Нурофен для дітей, виробник Boots Healthcare International, Ноттингем, NG2 3АА, Великобританія, випускається у вигляді суспензії. У 5 мл суспензії Нурофену для дітей міститься 100 мг активного компоненту ібупрофену, що є похідним 1,2-(4-ізобутилфеніл)-пропіонової кислоти. Препарат добре і швидко всмоктується зі шлунку, у плазмі на 99 % пов’язаний із білками, починає діяти протягом 30–60 хвилин після прийому. Пік ефективності досягається через 1–2 години. З організму ібупрофен виводиться з сечею, жовчю та калом. Спеціальна дитяча форма ібупрофену - суспензія Нурофен для дітей усе ширше застосовується в педіатричній практиці. Треба відзначити зручну форму випуску Нурофену для дітей - флакон із спеціальним мірним дозатором, який є гарантією того, що дитина отримає дозу, яка точно відповідає її віку та рекомендаціям лікаря.

Переваги даного препарату такі:

• швидкий жарознижувальний ефект
• через 30 хвилин;
• діє протягом тривалого часу - до 8 годин;
• застосовується при головному болі й мігрені, зубному болі, болі у вухах і горлі, болі при розтягненнях та інших видах болю;
• дозволений до застосування з 3 місяців без контролю лікаря.

Згідно з інструкцією виробника, дозування для дітей залежить від віку та маси тіла дитини. Разова доза -5–10 мг/кг маси тіла дитини 3–4 рази на добу. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 30 мг на 1 кг маси тіла дитини на добу. Курси лікування - від 3 до 7 днів, що обумовлено характером захворювання. Висновок. Таким чином, Нурофен для дітей є препаратом вибору як жарознижувальний засіб у дітей віком від 3 місяців до 12 років. Перевагами препарату є жарознижувальна, протизапальна та анальгетична дія, зручність форми випуску (суспензія), високий профіль ефективності та безпеки й доведена практична відсутність побічних ефектів.

За матеріалами www.mif-ua.com