Гострі отруєння М-холіноблокаторами

Серед різноманіття медичних препаратів М­холіноблокатори (М­ХБ) заслуговують окремої уваги. Протягом тисячоліть їх застосовують різні народи як у побуті, так і в медицині. В Україні холіноблокатори широко застосовуються в амбулаторно­поліклінічній, плановій та ургентній медичній практиці (у протоколах швидкої та невідкладної медичної допомоги, анестезіології та реаніматології, неврології та психіатрії, офтальмології, хірургії та гастроентерології, алергології та пульмонології, нефрології та урології, наркології, кардіології, отоларингології, токсикології (у тому числі військової) та інших спеціальностей) Представники групи М­холіноблокаторів входять до складу багатьох засобів народної та нетрадиційної медицини, ветеринарії, косметології тощо.    

Популярність М­холіноблокаторів обумовлена їх різноманітними властивостями, широким спектром лікувальних та токсичних проявів, що не можуть залишитися без уваги як практикуючих лікарів різних спеціальностей, так і токсикологів.

Різноманіття ефектів М­холіноблокаторів викликає необхідність розгляду фармацевтичних властивостей окремих, найбільш типових представників цієї групи.  

Атропін - Atropinum: бензоацетат, або dl­гіосціамін, міститься у рослинах Atropa belladonna, Datura stratonium та інших, але виробляються і синтетичні аналоги. Атропін швидко всмоктується через слизові оболонки, переважно кишечника. Приблизно половина його циркулює вільно в крові, друга половина зв’язується з білками плазми. Час напіввиведення з крові - 2–4 години, об’єм розподілу - 2– 3 л/кг маси тіла. Терапевтична концентрація атропіну в крові 0,002–0,025 мкг/мл, токсична 0,02–0,03 мкг/мл, летальна понад 0,2 мкг/мл. Час розподілу атропіну в організмі становить близько 6 годин, а Т1/2 - від 13 до 38 год. Після внутрішньом’язової ін’єкції близько 80 % атропіну виводиться з сечею впродовж доби, причому 50 % у формі метаболітів, а решта - у незміненому вигляді. Біотрансформація атропіну відбувається в печінці. Близько 93 % разової дози виводиться з сечею за 24 години, приблизно 50 % виводиться в незміненому вигляді, 24 % - у вигляді норатропіну, 15 % - у вигляді N­оксиду, 3 % як тропова кислота та 2 % як тропін. Атропін швидко абсорбується з травного каналу, повільніше - з кон’юнктивального мішка та шкіри. Проникає крізь плаценту. Виявляється в секретах залоз (потових, молочних). На органи, що отримують холінергічну іннервацію, атропін діє неоднаково. У дозі 1 мг атропіну сульфат викликає брадикардію, зумовлену початковим збудженням центрів блукаючого нерва; 2 мг і більше - тахікардію як наслідок блокади М­холінорецепторів провідної системи серця. На скоротливість міокарда практично не впливає. Зменшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, знижується лактація, виявляється протиблювотна і протипаркінсонічна дія.  

Скополамін - Scopolominum hydrobromidum: амп. 1 мл - 0,05%, очні краплі (0,25%). Складний ефір аміноспирту скопіну та тропової кислоти, що добре абсорбується у травному каналі, легко проникає в усі тканини, зокрема у нервову. Після прийому всередину максимальна концентрація скополаміну в плазмі крові створюється впродовж 1 години. Метаболізується в печінці, виділяється з сечею як у незміненому вигляді (4–5 %), так і у формі метаболітів. Міститься у мандрагорі (Scopolia carniolica), а також у складі беладонни, белени, дурману. Незважаючи на структурну близькість до атропіну, має особливі властивості: у терапевтичних концентраціях викликає заспокоєння, пригнічує функцію центральної нервової системи, викликає гіпергідроз та сонливість. Порівняно з атропіном периферична М­холіноблокуюча дія скополаміну активніша, але менш тривала. Викликає помітне психомоторне збудження і потенціює депривуючий вплив наркотичних анальгетиків, снодійних і засобів для наркозу. Скополамін утруднює проведення імпульсів із низхідними пірамідними шляхами на рухові неврони спинного мозку і блокує холінергічні синапси висхідної частини сітчастого утвору стовбура головного мозку, викликаючи заспокійливий ефект. Пригнічуюча дія скополаміну, зокрема на дихальний центр, переважає збуджувальну. Його протиблювотний і антикінетозний ефекти тісно пов’язані з пригніченням пристінкового апарату та блювотного центру, а також зі зменшенням секреторної й рухової активності травного каналу. Скополамін застосовують у психіатричній практиці як заспокійливий засіб, в анестезіології - для премедикації, в офтальмології - для розширення зіниць. Він входить до складу офіцинальних таблеток аерон (комбінація скополаміну та гіосціаміну), що застосовують для профілактики і лікування кінетозів (морської, повітряної хвороби), а також для лікування хворих із синдромом Меньєра.  

Платифілін - Platyphyllini hydrotartras: табл. 0,005 г; амп. 1 мл - 0,2%; очні краплі - 1–2% розчин алкалоїду жовтозілля широколистого, діє подібно до атропіну, який добре абсорбується у травному каналі. Крім спазмолітичної має пряму міолітичну, папавериноподібну дію; активніше за атропін блокує Н­холінорецептори автономних вузлів, проте слабше за атропін впливає на функцію секреторних органів та серця. Застосовують переважно як спазмолітик у випадках кишкової, печінкової та ниркової кольки. Після закапування в око 1–2% розчину платифіліну гідротартрату через 15–20 хвилин виникає мідріаз, що триває 9–12 годин. Препарат не впливає на акомодацію. Вводиться підшкірно, але розчин 0,2% (pH = 3,6) викликає болючий ефект.  

Метацин - Methacinum: табл. - 0,002 г; амп. 0,1% - 1 мл. Представник блокаторів переважно периферичних М­ХБ. З хімічної точки зору це солі четвертинних амонієвих основ, складні ефіри ароматичних кислот і аміноспиртів із четвертинним атомом азоту. Вони погано проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр і тому майже не впливають на холінорецептори міжневронних синапсів центральної нервової системи. Поряд з атропіноподібною дією вони мають і деякі гангліоблокуючі властивості. У великих дозах можуть блокувати вузли і викликати міорелаксацію. Застосовуються переважно при нейродистрофічних захворюваннях. Застосовується як бронходилатуючий засіб, активніший за атропін, у хворих на бронхіальну астму, а також при кишковій, печінковій і нирковій кольці, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, в анестезіології як засіб, що знижує секрецію бронхіальних і слинних залоз і зменшує холінергічні впливи на серце, менше викликає тахікардію.

Пірензепін (гастрозепін) - Рirenzepine: табл. 0,025 г. Селективний блокатор М­ХБ, переважно шлунка. Пригнічує базальну та стимульовану секрецію кислоти хлористо­водневої і пепсину, активність шлункового соку, меншою мірою знижує тонус гладких м’язів шлунка. Застосовують для лікування хворих на виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, хронічний гастрит із підвищеною секреторною функцією шлунка. Викликає значно менший спектр ефектів, практично не діє на функцію серця та центральної нервової системи, не проходить гематоенцефалічний бар’єр.  

Іпратропіюбромід (атровент, ітроп) - Ipratropiumbromide: дозований аерозоль для інгаляцій (1 доза - 0,02 мг); порошок для інгаляцій по 0,2 мг в капсулах; розчин для ін’єкцій (1 мл - 0,25 мг). Синтетичний М­холіноблокатор із переважним впливом на М­холінорецептори бронхів. Застосовують у формі аерозолю при хронічному обструктивному бронхіті та інших бронхоспастичних станах, пов’язаних із підвищеною збудливістю блукаючого нерва. Разом з адреностимулюючим препаратом фенотеролом випускається у вигляді комбінованого засобу беродуал.  

Слід окремо зупинитися на розгляді холіноблокаторів, у характеристиках яких переважає вплив на М­ і Н­холінорецептори міжнейронних синапсів центральної нервової системи. Зазначена властивість притаманна складним ефірам ароматичних (дифенілоцтової, дифенілпропіонової, бензилової) кислот і третинних аміноспиртів. Третинні аміни, що несуть менший електричний заряд, краще розчиняються в ліпідах, вільно проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр і мають більшу порівняно з периферичними ефектами центральну М­ і Н­холіноблокуючу активність. Викликають запаморочення, стан сп’яніння і заспокоєння (транквілізуюча дія), посилення депривуючих ефектів снодійних засобів, наркотичних анальгетиків і засобів для наркозу, пригнічення умовних рефлексів (блокада холінергічних синапсів висхідної частини сітчастого утворення і деаферентація кори великого мозку), а також зняття ареколінових судом і нікотинових гіперкінезів, пригнічення структур екстрапірамідної системи. Центральні М­ і Н­холіноблокатори застосовують як слабкі транквілізатори під час психічного напруження і як мідріатики короткотривалої дії (амізил), при артеріальній гіпертензії, стенокардії, облітерації судин, аритмії, спазмі бронхів, кишок, жовчних і сечових шляхів), нейродистрофічних захворюваннях і перед наркозом (премедикації).  

Спазмолітин – Spasmolytinum: порошок 0,05–0,1 г. Справляє антисекреторний ефект та має специфічну спазмолітичну та болезаспокійливу дію на шлунково­кишковий, жовчовивідний та сечовий тракти, матку, застосовується при спазмах або гіперперистальтиці.  

Циклодол - Trihexyphenidyl: табл. по 0,002 г. Синтетичний третинний амін із центральною і периферичною холіноблокуючою активністю, який у малих дозах гальмує холінергічні структури стовбура головного мозку, у великих - збуджує їх. Знімає спазм гладких м’язів (особливо стінки кишок), зменшує м’язову ригідність, загальну скутість та меншою мірою інші ознаки паркінсонізму - тремор, гіперсалівацію, гіперсекрецію сальних залоз. Добре абсорбується у травному каналі, у тканинах швидко підлягає біотрансформації. Основні показання до його застосування: паркінсонізм, екстрапірамідні розлади, викликані нейролептичними засобами, спастичні стани. Крім центральної синтетичні третинні аміни мають також периферичну дію (місцева анестезія, розширення судин, розслаблення спастично скорочених гладких м’язів як прояв їх атропіно­ і папавериноподібної дії, нормалізація ритму серця як наслідок негативної хроно­ й інотропної дії).

Гоматропін - Нomatropinum: очні краплі, фл. 5 мл - 0,25%. Викликає розширення зіниць, спазм акомодації. Офтальмологічні ефекти короткотривалі - 15–24 години. Ризик підвищення внутрішньо­очного тиску найменший, однак препарат також протипоказаний при глаукомі.

Натуральні сухі екстракти та настойки, комбіновані таблетки беладонни - Atropa belladonna широко використовуються в амбулаторно­поліклінічних та домашніх умовах.

Патологічні синдроми та симптоми при отруєннях М­холіноблокаторами

Патологічний симптомокомплекс, що формується внаслідок отруєння М­холіноблокаторами, детально вивчений та описаний у багатьох наукових дослідженнях та клінічних спостереженнях. У першу чергу слід відмітити симптоми ураження нервової системи. Найбільш яскравими в клінічній картині є ураження, що проявляються головним болем, сплутаністю свідомості, логореєю, м’язовою слабкістю. Відмічаються оптико­вестибулярні порушення: тремтіння, погойдування, мерехтіння навколишніх предметів. Порушується сприйняття кольорів (хроматичні ілюзії). Порушення мовлення проявляються у вигляді дизартрії. Мають місце порушення тембру голосу до повної афонії. Мозочкові порушення представлені атаксією ходи, нестабільністю в позі Ромберга, що посилюється при заплющенні очей. Порушується чіткість виконання пальце­носової та п’ятково­колінної проб, відмічається гіперметрія рухів.  

М’язовий тонус знижується. Сухожильні та черевні рефлекси при легкому ступені отруєння пригнічені. При тяжкому - підвищені. Можлива поява патологічних рефлексів, переважно групи м’язів­згиначів - Бабинського, Оппенгейма та орального автоматизму. Можлива поява міоклонічних скорочень м’язів кінцівок. Типова гіперестезія. Порушень пропріоцептивної чутливості не відмічається. При тяжкому отруєнні дії хворого стають неадекватними, з’являються ефекти психомоторного збудження, речовий контакт із хворим стає утрудненим або взагалі неможливим. Відмічається виражений мідріаз, фотореакція та акомодація відсутні, відмічається екзофтальм та розширення очної щілини. Виникають судоми, що мають клонічний або тоніко­клонічний характер, можуть супроводжуватися прикусом язика. Виникає галюцинаторний синдром, на фоні якого можлива поява судомних нападів, що супроводжуються порушенням дихання, мимовільним сечовиділенням. Найбільш загрозливим ускладненням отруєння М­ХБ є розвиток токсичного сопору та коми. Пацієнти припиняють реагувати на подразники. Відмічається блідість шкіряних покривів, відсутність фотореакції, кон’юнктивальних, рогівкових, сухожильних рефлексів, м’язова атонія. Порушення функції серцево­судинної системи також має типові ознаки при отруєннях М­холіноблокаторами. Одним із постійних симптомів інтоксикації атропіноподібними речовинами є тахікардія. Підвищення частоти серцевих скорочень відмічається як один із найперших симптомів інтоксикації, коли ще відсутні симптоми порушення функції центральної нервової системи. Тахікардія обумовлена блокадою гальмівного впливу n.vagus, активацією симпатичного відділу центральної нервової системи. При тяжких інтоксикаціях відмічається прямий токсичний вплив на міокард та провідну систему серця.

Тахікардія супроводжується зменшенням ударного та збільшенням хвилинного об’єму крові, зміною біоелектричної активності серця, зменшенням амплітуди хвилі Т, скороченням інтервалів PQ, S­T і Т­Р, атріовентрикулярною дисоціацією з розвитком атріовентрикулярної блокади. Тони серця звучні, аускультативно відмічається «ритм галопу», акцент другого тону на аорті. Рівень артеріального тиску може бути різним, однак найбільш поширеним є збільшення діастолічного тиску, зниження пульсового та підвищення середнього тиску як наслідок збільшення судинного тонусу. Порушення функції вегетативної нервової системи проявляється підвищенням температури тіла, іноді до 42 °С. Патогенетичним фактором виникнення гіпертермії є пригнічення потовиділення при легких ступенях отруєння, при тяжких отруєннях порушуються центральні механізми терморегуляції. Спостерігається зменшення тонусу шлунково­кишкового тракту та його рухливості, що може призводити до парезу кишечника, стенозу пілоричного відділу з подальшим розвитком повної функціональної непрохідності. При отруєннях можливе здуття живота, особливо у дітей, що може бути причиною помилкової діагностики гострої хірургічної патології органів черевної порожнини. Спостерігається затримка сечовиділення. З боку дихальної системи спостерігається збільшення частоти дихальних рухів, на фоні задишки прослуховуються сухі хрипи як результат ателектази дрібних бронхів та бронхіол, клінічно формуються «німі зони». Шкіряні покриви змінюють колір та температуру. Шкіра обличчя, шиї, грудей набуває червоного кольору, у дітей можлива поява дрібноплямистого почервоніння, що може призводити до помилкової діагностики інфекційного захворювання кору та краснухи. При клінічному дослідженні крові відмічається підвищення швидкості осідання еритроцитів до 20 мм, лейкоцитоз - до 10–15 тис/мм3, іноді - нейтрофільний та еозинофільний лейкоцитоз та моноцитоз. Вищезазначені порушення мають різний ступінь проявів залежно від тяжкості інтоксикації.  

Диференціальна діагностика гострих отруєнь М­холіноблокаторами  

У зв’язку з широким полем медіаторного впливу, різноманіттям патологічних змін у майже всіх органах і системах організму людини передозування чи отруєння М­ХБ слід диференціювати з іншими патологічними станами та захворюваннями:  

  
• запальні захворювання центральної нервової системи: менінгіти, арахноїдити, енцефаліти;
  
• патологічні процеси лобних ділянок головного мозку: пухлини, гострі порушення мозкового кровообігу, паразитарні хвороби з ураженням мозку;
  
• психічні захворювання: онейроїдна та фебрильна форми шизофренії;
  
• психози ендогенного походження: гострий панкреатит, перитоніт, декомпенсація хронічних захворювань, що супроводжуються нирковою та печінковою недостатністю;
  
• екзогенні отруєння: хлорованими вуглеводнями, важкими металами, зокрема літієм, амфетамінами, антидепресантами, карбамазепінами, кокаїном, метамфетаміном, інгібіторами МАО, грибами­галюциногенами та іншими галюциногенами, нейролептиками, фенциклідином, симпатоміметиками, тироксином;
  
• нейролептичний синдром;
  
• ендокринні порушення: тиреотоксикоз, гіпоглікемія;
  
• дитячі інфекційні захворювання: кір, скарлатина, гельмінтози, гострі запальні процеси органів черевної порожнини, ускладнені перитонітом, та інші фактори, які формують гіпертермію та тахікардію.

Невідкладні заходи при отруєнні М­холіноблокаторами  

1. Очищення шлунково­кишкового тракту. При ентеральному надходженні отрути слід терміново провести промивання шлунку та призначити проносні засоби з метою очищення кишечника. Стандартним вважається призначення активованого вугілля, таніну, доведена ефективність застосування ентеросорбції силікогелями, провокаційної гіперосмотичної діареї.  

2. Інфузійна терапія. Проводиться глюкозо­сольовими розчинами в режимі форсованого діурезу. При тяжких отруєннях проводиться катетеризація центральної вени, постійний моніторинг параметрів серцево­судинної системи, застосовується штучна вентиляція легенів, постійний контроль сечовиділення та термометрія.  

3. Симптоматична, седативна терапія. При клінічних ознаках психомоторного збудження застосовують седативні засоби (тіопентал натрію, діазепам), не можна застосовувати кетамін (каліпсол), аміназин, що власне викликають небажані холінотропні ефекти. Дозу седативного засобу підбирають індивідуально, седація повинна проводитись в умовах відділення інтенсивної терапії за наявності всіх необхідних устаткувань для проведення штучної вентиляції легень та серцево­легенево­церебральної реанімації.  

4. Специфічна, антидотна терапія. Принцип антидотної терапії полягає в розриванні зв’язку атропіну з холінорецепторами. Зазвичай використовують фізостигмін (в/в, 1–4 мг), який швидко проходить гематоенцефалічний бар’єр, обумовлюючи як периферичну так і центральну дію. На практиці за відсутності аміностигміну, фізостигміну, галантаміну та інших антагоністів застосовується прозерин (підшкірно 2– 5 мг). Клінічний ефект прозерину помірний, лікування тяжких отруєнь менш ефективне та займає більш тривалий час. Фармакологічні антагоністи застосовують з інтервалом 1–2 години, поки не настане ефект усунення блокади мускаринових рецепторів.  

5. Екстракорпоральна детоксикація: застосовується гемоперфузія (гемосорбція) за допомогою вугільних сорбентів.