Фармакогенетика

Фармакогенетика изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Это направление как раздел медицинской генетики и клинической фармакологии зародилось в результате практической потребности разобраться в осложнениях лекарственного лечения. Клиническая фармакология накапливала факты патологических реакций на лекарства, а медицинская генетика расшифровала механизмы их возникновения.

Врач сталкивается с разными осложнениями лекарственной терапии:

1. повышенной чувствительностью индивида к лекарству, как это бывает в случаях передозировки лекарства, хотя больному назначается доза, соответствующая его возрасту и полу;
2. полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы;
3. парадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие типы осложнений, чем это следовало бы ожидать, исходя из механизмов действия лекарства.

Рассмотрим примеры из вышеупомянутых трёх групп фармакологических вариантов реакций.

В начале 50-х годов XX века для лечения туберкулёза стали применять новое, эффективное средство изониазид. Однако у некоторых больных при применении стандартных доз наблюдались токсические эффекты, соответствующие его многократной передозировке. Причины этого явления были непонятны до тех пор, пока не были проведены клинико-генетические исследования. Они показали, что токсические эффекты изониазида имеют наследственный характер, т.е. наблюдается семейное накопление подобных случаев «передозировки» от нормальных доз. Механизм токсического действия изониазида в соответствующих семьях оказался очень простым. Выведение изониазида из организма у таких больных замедленное. При регулярном поступлении лекарства в организм сниженное выведение его приводит к кумуляции лекарства в организме и накоплению до токсической дозы. Теперь известно, что выведение изониазида из организма осуществляется после его ацетилирования с помощью N-ацетилтрансферазы. Если фермент нормальный, то у таких индивидов в течение 2 ч изониазид выводится из организма, если фермент аномальный (по причине унаследования мутантных аллелей, отвечающих за синтез фермента), то изониазид ацетилируется и выводится из организма медленно (через 6 ч). Следовательно, варианты реакции на изониазид определяются генетическим полиморфизмом гена, ответственного за синтез фермента N-ацетилтрансферазы (быстрые и медленные ацетиляторы). Этот признак - скорость ацетилирования - наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

В некоторых семьях наряду со здоровыми встречаются индивиды, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в коагуляции крови.

У некоторых больных с явно выраженными признаками рахита применение витамина D в стандартных дозах не даёт лечебного эффекта. Это наследственное заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек.

В хирургии для мышечной релаксации применяется препарат дитилин. В норме этот препарат, действующий по типу яда кураре (остановка дыхания), быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то у лиц с таким неактивным ферментом при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 ч. Больных можно спасти только искусственной вентиляцией лёгких в течение этого периода.

Типичным примером парадоксальной реакции на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфат-дегидгогеназы при приёме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови.

Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется у некоторых лиц в виде злокачественной гипертермии при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются такие осложнения, как тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора и других генах.

Выше были приведены примеры из всех трёх групп наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность). К настоящему времени расшифрованы патофизиологические и генетические механизмы многих из них (несколько десятков). При этом чем более специализировано новое лекарство, тем более вероятна его неэффективность у определённого числа пациентов.

Любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционно сформировавшегося до появления применяемых теперь фармакологических средств.

Прогрессу фармакогенетики способствовали два принципиальных подхода:

1. понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств;
2. объяснение различий в реакциях на лекарства различиями органов-мишеней, клеток или рецепторов.

Успехи, достигнутые фармакогенетикой, позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения). Из врачебной практики хорошо известна значительная вариабельность в эффективности и побочных действиях лекарств среди разных групп населения и разных лиц. При введении стандартной дозы лекарства его концентрация в крови у некоторых лиц через определённый промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других пациентов достигает токсического уровня.

Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном характере наследования признака, либо о средовых влияниях разной выраженности. Возникает вопрос: а есть ли генетическая компонента, определяющая концентрацию лекарств в крови? С помощью близнецового и клинико-генеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени генетически детерминирована.

Судьба лекарств в организме определяется такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с клеточными элементами, метаболизм и выведение. Все ступени кинетики лекарства и динамики его действия осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов и белков. Учитывая широкий биохимический полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом или фармакодинамическом этапе связана с полиморфной системой фермента, белка, рецептора и других клеточных мишеней. Это и обусловливает весьма разнородные реакции индивидов на лекарства.

С фармакологической точки зрения вариации ответов на лекарства могут быть обусловлены либо изменением метаболизма лекарств (их судьба в организме), либо изменением динамики их действия (нарушение клеточных мишеней лекарств).

По поводу аномалий метаболизма лекарств можно сказать, что генетическая детерминация ферментов, обеспечивающих метаболизм или фармакокинетику лекарств, не вызывает сомнений. Возникновение мутаций в таких генах приводит к отсутствию синтеза фермента или потере его активности. Как правило, эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу и поэтому дефект фермента проявляется только у гомозигот, следовательно, не очень часто, хотя в некоторых популяциях частота мутантного аллеля и соответственно число лиц с патологической реакцией на лекарства могут быть высокими.

Вторая группа неадекватных реакций на лекарства - фармакологические эффекты через взаимодействие с белками-мишенями, такими, как рецепторы, ферменты, белки сигнальной трансдукции, контроля клеточного цикла и других событий. Молекулярно-генетические исследования показали, что многие гены, кодирующие такие лекарственные мишени, полиморфны. Их мутантные формы приводят соответственно к нарушению специфических взаимодействий лекарства и мишени, а отсюда и к аномальной реакции на уровне организма.

Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в их крови при введении стандартной дозы соответствуют кривым полигенного наследования.

Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействия с рецептором или мишенью и т.д). Их можно проиллюстрировать примерами внутриклассовых коэффициентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизиготных близнецов. У монозиготных близнецов эти показатели намного выше, чем у дизиготных. Расчёты, основанные на сопоставлении коэффициентов корреляции, показывают, что генетический контроль процессов выведения многих лекарств не вызывает сомнений. Коэффициент наследуемости этого признака для многих лекарств близок к 1 (например, для антипирина и фенилбутазона - 0,99, для дикумарола и аспирина - 0,98). Подобный вывод сделан на основе результатов применения не только близнецового, но и клинико-генеалогического метода в отношении и других лекарств. В настоящее время ещё неясно, имеется ли корреляция в скорости выведения различных лекарств у одного и того же индивида. Предварительные исследования не привели к определённому заключению.