Адреногенитальный синдром

Синоним: врождённая вирилизующая гиперплазия коры надпочечников. Адреногенитальный синдром относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Как известно, процесс образования стероидов многоступенчатый. Каждая ступень катализируется соответствующим ферментом. Известно по меньшей мере 5 разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21-гидроксилаза, холестеролдесмолаза, 3-ß-гидроксистероиддегидрогеназа, 11-ß-гидроксилаза, 17-а-гидроксилаза). Все варианты этих наследственных нарушений наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Наиболее распространена форма адреногенитального синдрома (90-95% всех случаев), обусловленная дефицитом фермента 21-гидроксилазы (цитохром Р450с21), катализирующего превращение прогестерона в дезоксикортикостерон и 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол. Это заболевание очень разнообразно по клиническим проявлениям. Известны два классических клинических варианта этой болезни - сольтеряющая и простая вирильная формы.

Два других (неклассических) варианта называются поздней (неклассической) и латентной (бессимптомной) формами.

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется в нарушении солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлечена ренин-альдостероновая система. Клиническая картина проявляется в первые дни внеутробной жизни. У новорождённого отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду, что проявляется в виде активного сосания. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорождённых девочек при кариотипе 46,ХХ отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). Внутренние половые органы сформированы по женскому типу правильно. У мальчиков вирильная форма адреногенитального синдрома при рождении обычно не распознаётся (гениталии нормальные). Диагноз ставится лишь на 5-7-м году жизни при появлении первых признаков преждевременного полового развития.

Поздняя форма (неклассический вирилизующий вариант) проявляется в подростковом возрасте. У девочек наблюдаются умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желёз, ускорение костного возраста, нарушение менструального цикла, гирсутизм. Симптомами избытка андрогенов у мальчиков могут быть лишь ускоренный костный возраст и преждевременное лобковое оволосение.

Латентная форма не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови отмечается умеренное повышение уровня предшественников кортизола. Некоторые авторы не выделяют такие состояния в отдельную форму болезни.

Частота дефицита 21-гидроксилазы составляет 1:5000 новорождённых, поэтому адреногенитальный синдром относится к группе заболеваний, подлежащих просеивающей диагностике у новорождённых.

Ген стероид-21-гидроксилазы (CYP2JB) локализован в коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3), это часть гена цитохрома Р450. Его мутантные формы вызывают недостаточность 21-гидроксилазы. Для разных клинических форм адреногенитального синдрома, как правило, характерны свои спектры мутаций. Однако причины широкой вариабельности клинических симптомов адреногенитального синдрома полностью не ясны. Отсутствует строгая корреляция между генотипом и фенотипом. Одни и те же мутации, идентифицированные на молекулярно-генетическом уровне, имеют разные клинические проявления. Так, проведено ДНК-обследование более 200 больных с адреногенитальным синдромом с описанием у них следующих клинических проявлений:

1. степень вирилизации женских наружных половых органов;
2. секреция андрогенов в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ);
3. реакция на бессолевую диету путём оценки степени дефицита альдостерона и потери соли.

Больные были разделены на 26 групп с полностью идентичными мутациями. Оказалось, что в половине групп фенотипические проявления не соответствуют генотипу.

Среди причин клинического полиморфизма наряду с особенностями мутаций можно назвать также и модифицирующее влияние других генов. Так, тяжёлая сольтеряющая форма адреногенитального синдрома ассоциируется с антигенами системы HLA: A3, Bw47, DR7.