Муковисцидоз

Муковисцидоз (синоним: кистозный фиброз). Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов СI^- и Na⁺ через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствие чего - гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведёт к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na⁺ и СI^- основной диагностический лабораторный тест.

Клинически болезнь проявляется в четырёх формах (иногда в одной и той же родословной по нескольку форм) с большим размахом клинического полиморфизма - от врождённых состояний до лёгких форм у взрослых.

1. Мекониевый илеус новорождённых - врождённая форма болезни, характеризующаяся избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни внеутробной жизни болезнь проявляется признаками полной кишечной непроходимости, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врождённая форма встречается редко - не более 1% всех случаев.
2. Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребёнка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведёт к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Живот у детей всегда вздут. Со временем в патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% общего числа больных муковисцидозом.
3. Бронхолёгочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолёгочной системе. Первые клинические проявления отмечаются на фоне перенесённой острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжёлыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, лёгочное сердце. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжёлой дыхательной и сердечной недостаточности. Бронхолёгочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом.
4. Смешанная (лёгочно-кишечная) форма - наиболее распространённая (65-75% всех больных муковисцидозом). При этом варианте клинической картины отмечается сочетание кишечных и бронхолёгочных симптомов разной выраженности.

Прогноз при муковиспидозе всегда серьёзный. Требуются пристальное внимание со стороны врача и большое терпение со стороны пациента (или родственников). Почти 50 лет назад, когда был описан муковисцидоз, больные умирали в первые годы жизни. В настоящее время благодаря эффективной антибиотикотерапии, регулярному лаважу бронхолёгочной системы, систематическому применению пищеварительных ферментов продолжительность жизни больных достигает в среднем 30 лет.

Не все мутации в гене муковисцидоза приводят к соответствующей клинической картине. Очевидно, что многие мутации нейтральны, как и по ряду других генов (глобины, рецептор ЛПНП и др.). Вместе с тем установлено, что более 10 мутаций, не приводящих к клинической картине муковисцидоза, способствуют развитию диссеминированных бронхоэктазов неизвестной природы, цирротических процессов в печени. Возможна также связь с эмфиземой лёгких. Гетерозиготность по патологическим мутациям в 2 раза чаще встречается у больных с хроническим панкреатитом. Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа ионов Na⁺ и СI^- в поте (Na⁺ более 70 ммоль/л, СI^- 60 ммоль/л). В затруднительных случаях используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей (скрининговой) преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммунореактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, что позволяет судить об уровне активности трипсиногена. Разработаны специальные наборы для такой диагностики. Однако по поводу проведения массовых обследований на муковисцидоз есть две точки зрения: проводить в первый месяц жизни и не проводить совсем. Вторая точка зрения аргументируется тем, что раннее выявление муковисцидоза ничего не даёт для больных. Лечение по существу начинается уже при обострении болезни, которое легко распознаётся клинически. Очевидно, по этой причине массовых просеивающих программ для выявления муковисцидоза нет ни в одной стране.

Генетика муковисцидоза изучена всесторонне (формальная, клиническая, молекулярная, популяционная). Ген муковисцидоза локализован в 7-й хромосоме (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар нуклеотидов, ген включает 27 экзонов. Зрелая матричная РНК состоит из 6500 оснований, кодируя полипептидную цепь длиной 1480 аминокислотных остатков. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками. В наибольшей степени экспрессия проявляется в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии лёгких ген слабо функционирует, хотя дефект хлоридного транспорта там чётко выражен.

В гене муковисцидоза обнаружено около 900 мутаций, из них около 200-300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция 3 пар нуклеотидов, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации - AF508) полипептидной цепи.

Географические и этнические различия в частоте муковисцидоза и вариантах мутаций гена муковисцидоза очень значительны. В Европе частота муковисцидоза составляет в среднем 1:2500 новорождённых. В то же время муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского черного населения (1:100 000). Причина таких популяционных различий неясна. Частота гетерозигот в Европе очень высока (до 5% населения), что можно объяснить селективным преимуществом гетерозигот. В чём это преимущество, ещё не выяснено. Не исключено, что гетерозиготы по муковисцидозу устойчивы к туберкулёзу. В ряде популяций описан эффект родоначальника как причина высокой концентрации мутантных аллелей.

Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носительства соответствующего гена возможна для большинства мутаций на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пренатальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику.