Особенности клиники наследственной патологии

Любой вид патологии (инфекции, ожоги, травмы) имеет свои закономерности клинического проявления, в основе которых лежит взаимодействие повреждающего фактора с организмом. Знание этих закономерностей помогает врачу в диагностике заболеваний и лечении больных. Наследственная патология, несмотря на огромное нозологическое многообразие, имеет некоторые специфические черты, которые необходимо знать врачу как ориентиры в его диагностических поисках.

В основе особенностей клинических проявлений наследственной патологии лежат генетические закономерности действия и взаимодействия генов. Ниже будут изложены общие признаки наследственных болезней, позволяющие врачу заподозрить роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе рассматриваемого заболевания.

Семейный характер заболевания

Если врач при обследовании больного получает сведения о сходных случаях заболевания в семье, то это служит прямым указанием на их возможную наследственную природу. Поэтому при наличии семейных случаев заболевания должен быть проведён второй этап обследования больного, направленный на дифференциальную диагностику конкретной наследственной болезни. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера этой болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивной болезни (сегрегация мутантного фенотипа).

Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение

Для наследственных болезней, начинающихся в любом возрасте, характерно хроническое течение с прогредиентной клинической картиной.

Несколько примеров.

• Хроническая пневмония с бронхоэктаза-ми формируется у детей с лёгочной формой муковисцидоза.
• Длительные расстройства пищеварения возникают при целиакической болезни (синонимы: целиакия, глютеновая энтеропатия), кишечной форме муковисцидоза, дисахаридазной недостаточности.
• Дети с миодистрофией Дюшенна постепенно теряют двигательную активность из-за атрофии мышц. В связи с прогредиентным характером течения эту болезнь называют прогрессирующей мышечной дистрофией.

Многие новые формы наследственных болезней были открыты при обследовании групп лиц с хронической патологией.

Хронический процесс при наследственных болезнях развивается в результате постоянного действия мутантного гена. Степень хронизации и прогредиентности одного и того же заболевания различается у разных больных, что объясняется взаимодействием генов (генотип каждого человека индивидуален). Рецидивирующее течение наследственных болезней обусловлено и генетическими, и средовыми факторами. К генетическим причинам относятся особенности функционирования генов у больного, т.е. регуляция их активности в установленных генотипом пределах. Средовые факторы - это и осложнения основного патологического процесса (активизация микробного фактора, нарушение питания), и дополнительные повреждающие воздействия (охлаждение, инфекции, стрессы).

Специфические симптомы наследственных болезней

Множественные патологические изменения органов и систем

Первичное вовлечение в патологический процесс многих органов или даже систем позволяет думать о наследственной причине заболевания. Большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, даёт плейотропный эффект, вследствие чего в процесс вовлекаются многие органы.

Плейотропное действие гена (плейотропия - влияние одного гена на формирование нескольких признаков) - универсальная генетическая закономерность, имеющая прямое отношение к клиническим проявлениям наследственной патологии. Хорошо известно, что любая моногенно детерминируемая наследственная болезнь всегда характеризуется не отдельным симптомом, а специфическим сочетанием или комплексом нарушений в разных органах и системах. С клинико-генетической точки зрения необходимо различать первичную и вторичную плейотропию.

Важность концепции плейотропии для медицинской генетики пересматривалась не раз с момента её формирования. Первоначальное мнение, что все аспекты фенотипа и, следовательно, все проявления менделирующего синдрома зависят от одной функции (или дисфункции) мутантного аллеля, постоянно подкреплялось доказательствами. Однако восприятие важности плейотропии постепенно уменьшалось, особенно в 40-х годах, когда была сформулирована гипотеза «один ген - один фермент». Исследования, проведённые на млекопитающих и у больных с наследственными нарушениями соединительной ткани, поддерживают точку зрения, что «генной» плейотропии, вероятно, не существует. Однако отказ от понятия плейотропии был бы преждевременным. С медико-генетической точки зрения концепция о наличии явления плейотропии правомерна и помогает уяснить в некоторых случаях взаимосвязь клинических симптомов болезней.

Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента - первичных продуктов мутантных аллелей.

Мутантные аллели различных генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств волокнистой соединительной ткани. Поскольку соединительная ткань - основа всех органов и тканей, то понятны множественные влияния этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как, например, синдромы Элерса-Данло, Марфана: нарушения строения сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов и т.д.

При фенилкетонурии нарушается обмен фенилаланина, в результате чего не синтезируется тирозин. Вследствие этого уменьшается или прекращается образование меланина, что ведёт к гипопигментации кожи, волос и радужки. Патологические метаболиты (фенилпировиноградная кислота и др.) вызывают нарушение процессов развития и функционирования нервной системы (повышенная возбудимость, тремор, судорожные припадки, умственная отсталость). Казалось бы, это очень разнородные симптомы, но в основе всех этих множественных проявлений лежит первичный эффект недостаточности (или отсутствия) активности фенилаланингидроксилазы.

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Например, при талассемии утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром - результат вторичных процессов, возникших в связи с усиленным кроветворением и гемосидерозом паренхиматозных органов.

Муковисцидоз обусловлен ошибкой в синтезе трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта Na⁺ и СГ ведет к формированию густой слизи в бронхах или в экзокринной части поджелудочной железы. За этим следуют вторичные процессы лёгочных инфекций и нарушения переваривания пищи. И то и другое относится к вторичным плейотропным эффектам.

Таким образом, плейотропное действие генов обусловливает одну из характерных особенностей клинического проявления наследственных болезней - вовлечённость в патологический процесс многих систем и органов. Такой важный обобщённый диагностический признак наследственной патологии должен служить диагностическим ориентиром для врача.

Врождённый характер заболевания

И нормальные, и патологические аллели включаются в работу в разные периоды онтогенеза - от эмбрионального до старческого. Как подчёркивалось выше, врождённость патологических признаков не всегда свидетельствует о наследственной природе заболевания. Однако не менее 25% всех форм генных наследственных болезней и почти все хромосомные болезни начинают формироваться уже внутриутробно. Когда ребёнок рождается с комплексом патологических признаков, говорят, что болезнь имеет врождённый характер. Примером врождённых наследственных болезней являются хромосомные синдромы, ахондроплазия, ихтиоз, Х-сцепленная гидроцефалия, аутосомно-рецессивная истинная гидроцефалия и др. Примером врождённых, но не наследственных болезней являются краснушный, талидомидный, сифилитический, алкогольный, гидантоиновый и некоторые другие синдромы, этиология которых устанавливается при целенаправленном сборе анамнеза, относящегося к первым неделям беременности.

Врождённый характер заболевания нередко наблюдается при наследственных болезнях обмена веществ. Следующий перечень острых проявлений у младенцев должен «настроить» врача на их диагностику биохимическими или молекулярно-генетическими методами: рвота, отказ от пищи, судороги, гипервентиляция, летаргия, кома, желтуха, гипертермия, изменённый тонус мыши.