Мутации

Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. Заболевания, связанные с геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменения структуры хромосом) мутациями, называются хромосомными болезнями. Как правило, при хромосомных болезнях нарушаются сбалансированность набора генов и строгая детерминированность нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, появлению врождённых пороков развития и других элементов клинической картины хромосомных болезней.

Большинство форм наследственных заболеваний обусловлено генными мутациями, т.е. молекулярными изменениями на уровне ДНК (муковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна и т.д.). Это генные болезни.

Мутации транскрибируемых участков (определяющих аминокислотную последовательность в молекуле синтезируемого белка) приводят к синтезу аномального продукта, в то время как мутации нетранскрибируем ых областей могут приводить к снижению скорости синтеза незаменимого белка разной степени выраженности. Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, ограниченность наших представлений о нормальном метаболизме затрудняют разработку обоснованной этиологической классификации генных болезней. Даже число генных болезней можно определить только ориентировочно (3500-4500), потому что нет строгих критериев нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точки зрения. Например, с клинической точки зрения миопатии Дюшенна и Беккера являются разными формами, а с генетической точки зрения это результат мутации в одном и том же локусе. Более точно можно говорить о тех генах, в которых идентифицированы болезнь-обусловливающие мутации. В настоящее время известно около 1100 таких генов. Однако можно ожидать, что в ближайшее время на основе знаний генома человека процесс обнаружения генов и мутаций в них будет ускорен. В связи с тем что различные мутации в одном и том же гене часто приводят к отличающимся нарушениям, общее число болезней с установленной мутационной природой можно считать равным 1500.

Унаследование патологического гена (а в случае рецессивных мутаций - двух аллелей) не всегда сопровождается развёрнутой клинической картиной. Выше уже говорилось о возможном влиянии факторов внешней среды на проявление генов. Однако и другие гены, формирующие генотип особи, т.е. генетическую конституцию индивида, могут модифицировать проявление патологического гена. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности. Поскольку генетическая среда для патологического гена всегда индивидуальна, возникают широкие возможности для разного проявления этого гена у различных индивидов.

Многие генные мутации обусловливают возникновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при лечении сульфаниламидами возникает гемолиз эритроцитов, у лиц с аномальной холинэстеразои введение дитилина приводит к длительной остановке дыхания