Энцефалопатия, трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия (прионная болезнь)

Трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии (прионные болезни) - особая группа инфекционных болезней человека и животных известны как медленные инфекции (в понятие медленные инфекции также входят и вирусные инфекции, а именно подострый склерозирующий панэнцефалит, вилюйский энцефалит и др.), так как для них характерны длительный инкубационный период (месяцы и годы), медленное прогрессирование с необратимыми поражениями ЦНС и обязательной гибелью больного. В настоящее время их также называют конформационными болезнями. Гистологически в тканях мозга выявляют амилоидные скопления, генерализованную гипертрофию астроцитов и выраженную губчатую дегенерацию.

Краткие исторические сведения

В марте 1954 г. исландский исследователь Бьёрн Сигурдсон прочитал в Лондонском университете цикл лекций под общим названием "Наблюдения за тремя медленными инфекциями овец", в которых сформулировал главные особенности подобного рода инфекций: длительный инкубационный период (в течение месяцев и лет), медленно прогрессирующий характер течения, необычность поражения органов и тканей и неизбежный летальный исход.

Через 3 года в Новой Гвинее группа американских исследователей под руководством К. Гайдушека обнаружила новую инфекцию среди племён языковой группы форе, практиковавших ритуальные каннибальские обряды, известную сегодня под названием "куру". В 1960 г. Б. Сигурдсон обнаружил, что болезнь висна - одна из типичных медленных вирусных инфекций - вызывает вирус, весьма сходный по многим характеристикам с группой хорошо известных онкорнавирусов. Вместе с тем в литературе постепенно накапливались данные об особой группе медленных инфекций человека и животных, патоморфология которых весьма существенно отличалась выраженным своеобразием, проявляющимся только в поражении ЦНС, где на фоне первично-дегенеративных процессов развивается характерная картина формирования губкообразного состояния серого и/или белого вещеcтва головного, а иногда и спинного мозга, что может сопровождаться образованием амилоидных бляшек и выраженным глиозом. Американский биохимик С. Прузинер (1982) установил этиологию подобных заболеваний, и они получили название прионных, или трансмиссивных, спонгиоформных энцефалопатии.

Этиология

Возбудитель прионных заболеваний - мутированная (инфекционная) форма низкомолекулярного белка, названного "прионный протеин" (РrР), "прион" (от англ. proteinaceous infectious particle - белковоподобная инфекционная частица). Нормальная спиралевидная форма прионного протеина РrР^с обнаружена в организме всех млекопитающих, в том числе и человека. Её кодирует ген, высокие уровни устойчивой экспрессии которого обнаруживают в нейронах (в 50 раз выше, чем в глии). РrР^с участвует в передаче нервных импульсов в синаптических образованиях, играя определяющую роль в регуляции суточных (циркадианных) циклов активности и покоя в клетках, органах и тканях.

Мутация гена, кодирующего РrР^с, программирует выработку его другой, мутированной плоской формы - PrP^Sc с изменёнными аминокислотами. Конверсия РrР^с в PrP^Sc представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, являющееся фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Эта форма обнаружена в организме людей и животных, больных прионными заболеваниями - трансмиссивными спонгиоформными (губкообразными) энцефалопатиями.

PrP^Sc отличает высокая устойчивость к нагреванию, автоклавированию, высушиванию, ультрафиолетовому облучению, у-излучению, химическим дезинфектантам и переваривающему воздействию протеазы К. Известные антимикробные средства не влияют на инфекционность прионов.

Наибольшую концентрацию прионных белков обнаруживают в нейронах, но они могут содержаться и в других органах - лёгких, почках, поджелудочной железе, а также в лейкоцитах и тромбоцитах.

Таким образом, прионы, по-существу, представляют собой новый и принципиально отличный от ранее известных (бактерий, вирусов и т.д.) класс инфекционных агентов. Выяснение молекулярно-биологических механизмов образования инфекционного приона с новыми свойствами путём конформационной конверсии клеточного, физиологичного белка привело к обобщённому пониманию природы некой группы болезней, основу которой составили патологические состояния с объединяющим признаком - диспротеинозы с нарушением третичной структуры белков, причастных к этим заболеваниям. Эту новую нозологическую категорию назвали конформационными болезнями.

Эпидемиология

Резервуар и источник инфекционной формы прионов - овцы и козы, у которых спонтанно может развиваться заболевание, известное под названием "скрэпи". Группа прионных заболеваний животных включает, кроме того, трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии норок, оленей и лосей, крупного рогатого скота, кошек и собак, антилоп, тигров, гепардов. Ещё в 1936 г. экспериментально доказана возможность передачи скрэпи здоровым животным, в 1966 г. - передача куру от людей к шимпанзе. С 1986 г. в Великобритании зарегистрировали эпизоотию спонгиоформной энцефалопатии крупного рогатого скота ("коровье бешенство"), на пике которой (1992) регистрировали около 1000 случаев заболеваний коров в неделю. Заболевание отличали развитие прогрессирующей неврологической симптоматики и летальный исход. Источником инфекционного прионного белка оказалась мясокостная мука, приготовленная из субпродуктов и голов овец и применяемая для кормления животных.

Механизм передачи - преимущественно фекально-оральный. Известны случаи заражения человека при хирургических операциях, трансплантациях органов, прозекторских манипуляциях, а также при введении лекарственных препаратов, приготовленных из сырья животного происхождения. Специалисты Великобритании считают доказанным пищевой и контактный путь передачи атипичных случаев губкообразной энцефалопатии, зарегистрированных среди коров, кошек, собак и других животных, а также среди людей молодого возраста. При болезни Кройтцфельда-Якоба наиболее опасны плохо проваренное мясо, сырые морепродукты (устрицы, моллюски), свиной, говяжий и бараний мозг, глазные яблоки овец.

Естественная восприимчивость людей неизвестна. Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию заболевания. Постинфекционный иммунитет не изучен, поскольку заболевание, как правило, заканчивается летально.

Основные эпидемиологические признаки. В мире известно шесть прионных болезней животных и четыре - человека. Если во второй половине 90-х годов эпизоотическая ситуация стала стабилизироваться за счёт последовательного снижения заболеваемости в Великобритании (от 37 тыс. случаев в 1992 г. до менее 5 тыс. в 1997 г.), то в 2000 г. вновь произошло обострение ситуации за счёт возросшего неблагополучия в других западноевропейских странах, прежде всего во Франции. Случаи "коровьего бешенства" помимо Великобритании зарегистрированы в Ирландии, Нидерландах, Франции, Португалии, Швейцарии, Германии, Италии, Омане, Канаде, Дании и на Фолклендских островах. Все эти случаи были связаны с импортом заражённых животных или заражённой мясокостной муки. Распространённость куру ограничена горным регионом в восточной части Новой Гвинеи. Болезнь поражает преимущественно женщин и детей старше 4 лет, что связано с их значительно более частым вовлечением в акты ритуального каннибализма.

Прионные болезни человека могут проявляться как спорадические (составляют подавляющее большинство), наследственные (семейные) и инфекционные. Основные эпидемиологические особенности болезни Кройтцфельда-Якоба включают убиквитарный характер распространения (в ряде европейских стран, в Австралии, странах Северной и Южной Америки и др.), примерно равномерную поражённость лиц обоего пола (хотя заболевания мужчин встречают несколько чаще), преимущественную заболеваемость взрослых, главным образом лиц пожилого возраста (среди заболевших лица в возрасте 30-70 лет составляют около 90%).

У людей заболевания встречаются редко: с частотой 1 на миллион в общей популяции в год, однако в некоторых регионах (Словакия, Чили, Израиль) заболеваемость значительно выше (в эндемичных областях до 30 на 1 млн человек).

Болезнь Кройтцфельда-Якоба считается инфекционной и передаётся от человека к человеку или обезьянам пищевым или контактным путём. По некоторым данным, максимум инфекционности достигается уже к 40-му дню после заражения, т.е. задолго до появления первых клинических признаков заболевания. Главной особенностью современной эпидемиологии болезни Кройтцфельда-Якоба явилось увеличение числа внутрибольничных заражений. Ятрогенная болезн Кройтцфельда-Якоба зарегистрирована при применении препаратов инфицированного гормона роста человека, гонадотропина, твёрдой мозговой оболочки, трансплантата роговицы, нестерильных хирургических инструментов, вживлении нестерильных электроэнцефалографических электродов.

В марте 1996 г. Великобритания сообщила ВОЗ об обнаружении на её территории 10 случаев смерти от нового варианта БКЯ, а в апреле того же года об одном таком случае сообщила Франция. В марте 1997 г. в Великобритании было выявлено ещё 5 случаев нового варианта болезни Кройтцфельда-Якоба. К 1998 г. стало известно уже о 24 случаях этого заболевания. Основными эпидемиологическими особенностями нового варианта болезни Кройтцфельда-Якоба считают поражение лиц более молодого возраста (в среднем 26,3 года), чем при классической болезни Кройтцфельда-Якоба, и более длительное течение заболевания (в среднем 14,1 мес). По трём генетическим маркёрам прионы, полученные от погибших в результате ГЭК животных, оказались сходными с прионами, выделенными от больных новым вариантом болезни Кройтцфельда-Якоба людей.

Патогенез

Предполагают, что ведущая роль в патогенезе спонгиоформных энцефалопатии принадлежит изменениям собственных белков организма человека и животных, в результате которых прионные белки РrР из нормальных и жизненно необходимых РrР^с превращаются в изменённые PrP^Sc. Репликация прионов представляет собой чрезвычайно сложный и малоизученный процесс.