Общие принципы анальгетической терапии

Боль при ревматических и других заболеваниях определяется двумя основными механизмами: раздражением свободных нервных окончаний (ноцицепторов) медиаторами, высвобождающимися при повреждении тканей (воспаление, травма и др.), и/или патологическим нарушением в центральных или периферических отделах нервной системы. Различные эндогенные медиаторы, регулирующие интенсивность боли, обладают способностью напрямую стимулировать афферентные ноцицептивные волокна или увеличивать их чувствительность к болевым стимулам.

Несмотря на традиционное стремление ревматологов рассматривать боль лишь как клинический симптом определенного патологического состояния (как правило, воспалительной природы, реже - биомеханической), во многих случаях природа болевых ощущений не поддается четкой нозологической трактовке. Хорошо известно отсутствие четкой связи между интенсивностью боли и объективными признаками поражения органов и тканей, например болью в суставах и позвоночнике и рентгенологическими изменениями или активностью синовита, миалгией и выраженностью воспаления и некроза в мышечной ткани. Причина и механизм боли при некоторых ревматических заболеваниях (фибромиалгия, миофасциальный болевой синдром» и др.) неясны и, вероятно, связаны с нарушением механизмов восприятия боли на уровне ЦНС или имеют психогенную основу. Кроме того, в начале заболевания боль может иметь ноцицептивную природу, но ее персистирование и изменение интенсивности нередко наблюдаются в отсутствие очевидных ноцицептивных стимулов и могут быть связаны с аффективным расстройством (тревога, депрессия).

Боль условно подразделяют на острую, хроническую незлокачественную и хроническую злокачественную. При ревматических заболеваниях боль наиболее четко соответствует первым двум категориям и относится почти ко всем известным типам согласно патофизиологической классификации хронической боли.

Категория боли и ее связь с ревматическими заболеваниями

Хроническая боль при ревматических болезнях

Поскольку, как уже отмечалось, в большинстве случаев боль при ревматических заболеваниях имеет воспалительную природу, она наиболее эффективно контролируется НПВП, подавляющими синтез медиаторов боли и воспаления - простагландинов (ПГ).

Общая характеристика и рекомендуемые дозы НПВП

Однако даже кратковременный прием НПВП в низких дозах может приводить к побочным реакциям (в первую очередь со стороны ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья и даже жизни пациентов.

Побочные эффекты НПВП

Примечание: «++++» - > 10%; «+++» - 5-10%; «++» - 1-4%; «+» - < 1%.

Проблема безопасного применения НПВП особенно актуальна для лиц пожилого и старческого возраста, которые часто страдают разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынуждены принимать большое количество лекарственных средств, увеличивающих риск побочных эффектов НПВП. Так например, по некоторым оценкам, в США 1 из 5 пациентов старше 35 лет принимает низкие дозы аспирина. НПВП назначаются более 33% больных, страдающих артериальной гипертонией, но НПВП обладают способностью повышать артериальное давление и уменьшать эффективность гипотензивной терапии.

Несмотря на большое разнообразие НПВП, все традиционные препараты этого класса лекарственных средств обладают общими положительными и отрицательными свойствами. Это связано с универсальным молекулярным механизмом их фармакологической активности, а именно: ингибицией фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез ПГ. Существует две изоформы ЦОГ: структурный фермент (ЦОГ-1), регулирующий продукцию ПГ, обеспечивающих нормальную (физиологическую) активность клеток, и индуцируемый изофермент (ЦОГ-2), принимающий участие в синтез ПГ в зоне воспаления. Полагают, что анальгетический эффект НПВП определяется ингибицией ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и агрегации тромбоцитов) - ингибицией ЦОГ-1. Действительно, боль, связанная с воспалением (так называемая воспалительная гипералгезия), зависит от периферической и центральной экспрессии именно ЦОГ-2, а не ЦОГ-1. При различных заболеваниях и у разных больных наблюдаются определенные различия в ответе на тот или иной препарат, что диктует необходимость индивидуального подбора НПВП. Тем не менее в целом НПВП в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковой анальгетической активностью, но существенно различаются по токсичности, особенно в отношении ЖКТ. При этом более сильные ингибиторы ЦОГ-1 (пироксикам, индометацин) чаще вызывают побочные эффекты, чем препараты, обладающие более сбалансированной активностью в отношении ингибиции изоферментов ЦОГ (ибупрофен, диклофенак). Наиболее безопасны (при сохранении достаточной анальгетической активности), селективные (преимущественные) ингибиторы ЦОГ-2 (мовалис) и, особенно, специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), такие как целебрекс.

При выборе НПВП для лечения хронической боли, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и лиц, имеющих факторы риска побочных эффектов, наряду с селективностью в отношении ЦОГ-2 необходимо принимать во внимание другие фармакологические свойства препаратов.

Факторы риска тяжелого поражения ЖКТ и других побочных эффектов на фоне лечения НПВП:

При наличии факторов риска и диспептических симптомов показано эндоскопическое исследование. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ необходимо решить вопрос о возможности прервать лечение НПВП. Их отмена, хотя и не приводит к «излечению» НПВП-гастропатии, повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВП, перейти на более безопасный препарат (целебрекс) или артротек (комбинация диклофенака и мизопростола) либо сделать попытку использовать простые анальгетики (парацетамол). При ревматоидном артрите потребность в НПВП можно уменьшить назначением низких доз глюкокортикоидов или оптимизацией базисной терапии. Необходимо помнить о том, что альтернативный путь введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняет от развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Монотерапию невсасывающимися антацидами и сукральфатом (препарат, обладающий пленкообразующим, антипепсическим и цитопротективным свойствами) хотя и можно использовать для купирования симптомов диспепсии, но она неэффективна как для лечения, так и профилактики НПВП-гастропатии.

Рекомендации по ведению больных с НПВП-гастропатией

* Ингибиторы протонного насоса.

Негативное влияния традиционных НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно у лиц пожилого и старческого возраста, особенно с заболеванием сердечно-сосудистой системы и почек. В целом этиъ

осложнения встречаются примерно у 1-5 % пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализации, связанной с обострением ЗСН. В целом, риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со скрытой ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелого желудочно-кишечного осложнения. К факторам риска почечных и сердечно-сосудистых побочных эффектов НПВП относятся: ЗСН, цирроз печени, гломерулонефрит, гиперкальцемия, обезвоживание.

Важно учитывать плохую совместимость некоторых НПВП с другими лекарственными средствами, а также наличие токсического действия на хрящ.

Нежелательное лекарственное взаимодействие НПВП и других препаратов у пожилых лиц

Эти крайне нежелательные свойства особенно характерны для индометацина. В целом индометацин, а также пироксикам, который наряду с сильной ингибицией ЦОГ-1 обладает очень длительным Т_1/2 (32 ч), следует максимально ограничить и использовать с особой осторожностью под тщательным, в т.ч. лабораторным контролем. Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов наблюдается на фоне лечения одним из наиболее мощных анальгетиков - кеторолаком, применение которого для купирования ревматической боли нежелательно. Еще более токсичным препаратом (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) является фенилбутазон (бутадион), который в последние годы практически полностью исключен из клинической практики, но поскольку является компонентом реопирина, к сожалению, продолжает применяться в Украине.

К более безопасным относятся короткоживущие (быстро всасывающиеся и быстро элиминирующиеся) препараты, которые не аккумулируют при нарушении метаболических процессов у пожилых больных. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), а также диклофенак. Среди относительно безопасных НПВП хорошей анальгетической активностью обладает кетопрофен. Примечательно, что общая частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста на фоне лечения кетопрофеном такая же, как и у больных молодого возраста, и не зависит от кумулятивной дозы препарата. Кетопрофен интересен еще и тем, что он является наиболее ярким примером НПВП, у которых умеренная ингибирующая активность в отношении синтеза простагландинов сочетается с высокой анальгетической активностью, особенно при парентеральном введении. Хорошая эффективность и безопасность производных пропионовой кислоты послужила основанием для разрешения выпуска безрецептурных лекарственных форм этих препаратов (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), которые широко используются во всем мире для купирования боли различной природы.

В настоящее время пациентам, принимающим НПВП (не зависимо от их ЦОГ-селективности), которые имеют кардиоваскулярные факторы риска, рекомендуется профилактически назначать низкие дозы аспирина. При выборе НПВП необходимо учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофе ч и индометацин) обладают способностью устранять антитромботический эффект низких доз аспирина, в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) и парацетамол не дают этого эффекта. Поскольку низкие дозы аспирина могут вызывать тяжелые осложнения со стороны ЖКТ, возникает вопрос о преимуществах ингибиторов ЦОГ-2 перед традиционными НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы аспирина. Однако результаты недавних исследований свидетельствуют о тенденции к снижению риска как симптомных побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению с традиционными НПВП.

Ацетаминофен (парацетамол). До последнего времени в качестве анальгетика первого ряда при остеоартрозе коленного (гонартроз) и тазобедренного (коксартроз) суставов во многих странах мира рекомендовали использовать ацетаминофен. Эта рекомендация основывалась на данных контролируемых исследований, свидетельствующих о том, что ацетаминофен сходен по эффективности с НПВП (ибупрофен и напроксен), не вызывает гастроэнтерологических побочных эффектов и не оказывает негативного влияния на хрящ. Однако в недавних исследованиях показано, что у больных остеоартрозом НПВП (ибупрофен, диклофенак + мизопростол) вызывают значительно более существенное уменьшение боли в суставах как в покое, так и при движении, чем ацетаминофен, что особенно заметно у больных с выраженным хроническим болевым синдромом. Ацетаминофен быстро абсорбируется в ЖКТ, достигает максамальной концентрации в плазме в течение менее часа и быстро метаболизируется в печени. Продолжительность Т_1/2 его активных метаболитов в З раза больше (36 ч), чем самого ацетаминофена (12 ч). Доза ацетаминофена не должна превышать 4 г/сут. Анальгетическая нефропатия и поражение печени описаны только на фоне длительного приема очень высоких доз препарата и у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Следует иметь в виду, что ацетаминофен удлиняет период полужизни непрямых антикоагулянтов и при сочетанном применении этих препаратов необходим очень тщательный контроль протромбинового времени.

Трамадол. В последние годы для лечения острой и хронической боли широко применяется синтетический анальгетик центрального действия - трамадол гидрохлорид (трамал), который является рацемической смесью двух энантиомеров и обладает двойным механизмом действия. Его правовращающий энантиомер связывается с ц-опиатными рецепторами и ингибирует обратный захват серотонина, а левовращающий энантиомер ингибирует обратный захват норадреналина. Следует подчеркнуть, что аффинность трамалола к опиатным рецепторам примерно в 600 раз ниже, чем у морфина, и в 10 раз ниже, чем у кодеина. Поэтому трамадол не вызывает побочного эффекта, характерного для опиоидов, привыкания даже при длительном приеме. Трамадол рекомендован для лечения умеренной или сильной боли при остеоартрозе, в первую очередь при недостаточной эффективности или противопоказаниях для применения НПВП, а также при синдроме фибромиалгии. Доза трамадола составляет 50-100 мг каждые 4-6 ч, но не более 300 мг/сут. В первые нескольких дней трамадол следует применять в низкой дозе (50 мг/сут), что улучшает переносимость препарата.

Синтетический кальцитонин лосося (миакальцик). Определенное значение в лечении некоторых болевых синдромов, особенно боли в спине, связанной с остеопоротическим переломом позвоночника, имеет миакальцик, который относится к числу наиболее эффективных антиостеопоротических препаратов. Механизм его анальгетической активности до конца не ясен, но вероятно связан с взаимодействием с опиодными рецепторами и/или стимуляцией образования эндорфинов. Кроме того, миакальцик обладает хондропротективным свойством (по крайней мере, по данным экспериментальных исследований), ингибирует желудочную секрецию, а следовательно, может снижать риск гастроэнтерологических побочных эффектов при сочетанном применении с НПВП. Таким образом, создается впечатление, что миакальцик может быть особено показан больным с остеопорозом, хронической болью в позвоночнике и при сочетании остеопороза и остеоартроза.

Антидепрессанты. Определенной анальгетической активностью обладают антидепрессанты (амитриптилин и флуоксетин), которые широко используются в качестве основных лекарственных средств для контроля боли и депрессии при фибромиалгии и вспомогательных - при остеоартрозе и даже РА. Полагают, что анальгетический (и противовоспалительный) эффект этих препаратов может быть связан также с подавлением синтеза таких медиаторов боли и воспаления как, ПГЕ₂ и оксид азота. Однако лечение антидепрессантами умеренно увеличивает риск желудочного кровотечения (относительный риск 2,6), особенно при их сочетанном применении с НПВП (относительный риск 15,6).

Другие препараты. Определенным анальгетическим (а возможно, и хондропротективным) свойством при остеоартрозе, сопоставимым с эффектом анальгетических доз ибупрофена, обладают хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат. Примечательно, что анальгетический эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после прекращения лечения этими препаратами. К их достоинствам следует отнести очень хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов, характерных для НПВП.

Мощное противовоспалительное действие глюкокортикоидов определяет их выраженный анальгетический эффект при боли воспалительной природы.

При острой боли у больных с подагрическим артритом очень высокой анальгетической активностью обладает колхицин.

Тактика анальгетической терапии. Поскольку ревматическая боль часто имеет воспалительную природу и бывает хронической, ее лечение имеет свою специфику, которая требует специального обсуждения. Монотерапию простыми анальгетиками (парацетамол) можно рекомендовать только некоторым больным с остеоартрозом с минимальной или умеренной непостоянной болью в суставах.

Показания для назначения НПВП существенно шире, чем для парацетамола. НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) с успехом применяются при многих воспалительных ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, подагра, спондилоартриты и др.), при которых парацетамол заведомо неэффективен. Даже при остеоартрозе анальгетический эффект традиционных НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 более выражен, чем у парацетамола. Отсутствуют существенные различия в частоте гастроэнтерологических побочных эффектов у пациентов, получавших парацетамол и НПВП. При приеме высоких доз парацетамола (4 г/сут) эти осложнения были также часты, как при приеме стандартных доз НПВП. Ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение ЖКТ, чем парацетамол. Кроме того, прием не только НПВП, но и парацетамола ассоциируется с достоверным увеличением риска артериальной гипертонии. К сожалению, ингибиторы ЦОГ-2 также оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у НПВП. Преимущества парацетамола перед НПВП (и особенно, ингибиторами ЦОГ-2) невелики и могут быть ощутимы только у очень тяжелых пациентов (с сердечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертонии и осложненным язвенным анамнезом) пожилого возраста.

Таким образом, в большинстве случаев препаратами выбора являются НПВП. Лечение всегда следует начинать с наиболее безопасных препаратов (короткого действия), в минимально эффективной дозе, поскольку побочные эффекты зависят от дозы. К таким препаратам, как уже отмечалось, относятся производные пропионовой (ибупрофен, кетопрофен, напроксен) и фенилуксусной (диклофенак) кислот. У пожилых больных, и особенно у пациентов с факторами риска побочных эффектов, целесообразно сразу начинать лечение с ингибиторов ЦОГ-2. Применение индометацина следует ограничить острым приступом подагры и хронической болью в спине при серонегативной споди-лоартропатии у лиц молодого возраста без факторов риска побочных эффектов. Кеторолак несомненно относится к числу самых эффективных НПВП, который широко используется в клинической практике для купирования острой боли. Он является наиболее мощным ингибиторов ЦОГ-1 среди всех НПВП. Однако для этого препарата характерна необычно высокая частота гастроэнтерологических побочных эффектов, которая существенно выше, чем у других НПВП. Кроме того, кеторолак негативно влияет на заживление перелома костей скелета, что также ограничивает сферу его применения даже для краткосрочного купирования острой боли. Необходимо иметь в виду, что альтернативный путь введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняет больных от развития гастроэнтерологических и других побочных эффектов.

Тактика применения НПВП при наличии риска гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений

У пациентов с очень высоким риском тяжелых осложнений со стороны ЖКТ прием ингибиторов ЦОГ-2 необходимо сочетать с ингибиторами протонной помпы.

При выборе НПВП следует учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофен и индометацин) обладают способностью отменять антитромботический эффект низких доз аспирина, в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также селективные ингибиторы ЦОГ-2 не вызывают этого действия. Таким образом, пациентам с кардиоваскулярными факторами риска на фоне приема НПВП (независимо от их ЦОГ-селективности) необходимо назначать низкие дозы аспирина. Наиболее оптимальными препаратами для пациентов, принимающих низкие дозы аспирина, вероятно, являются ингибиторы ЦОГ-2.

Определенный эффект вызывают НПВП для локальной терапии (мазь, крем, гель), не оказывая токсического действия.

При остеоартрозе дозу НПВП можно уменьшить, назначая парацетамол, трамадол или симптоммодифицирующие препараты, а при ревматоидном артрите - низкие дозы глюкокортикоидов. В качестве вспомогательной терапии (особенно - при депрессии) можно назначать антидепрессанты. Последние (наряду с трамадолом) являются основными препаратами в лечении фибромиалгии.