Миелодиспластический синдром (информация для специалиста)

Миелодиспластический синдром - термин, объединяющий группу гетерогенных опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник. Общие признаки этого состояния: увеличение пролиферации и нарушение созревания гемопоэтических клеток, ведущие к неэффективному гемопоэзу, что в периферической крови проявляется цитопенией. Термин предложен в 1982 г. Международной рабочей группой исследователей из Франции, США, Британии (FAB-группа), которая разработала классификацию миелодиспластического синдрома.

Классификация (FAB, 1982):

1. Рефрактерная анемия: содержание бластов в периферической крови < 1 %, в костном мозге < 5 %.
2. Рефрактерная анемия с избытком кольцевидных сидеробластов: содержание бластов аналогично первому варианту, но не менее чем в 15% эритрокариоцитов определяется круговое расположение железосодержащих гранул.
3. Рефрактерная анемия с увеличением содержания бластов: содержание бластов в периферической крови < 5 %, в костном мозге 5-20%.
4. Рефрактерная анемия с увеличенным количеством бластов в стадии трансформации в острый лейкоз: количество бластов в периферической крови > 5%, в костном мозге 20-30%.
5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз: в периферической крови бластов < 5%, в костном мозге 5-20%; содержание моноцитов в периферической крови > 1 × 10⁹/л.

Классификация миелодиспластического синдрома включает варианты, определяемые как лейкоз, обычно «тлеющий», и состояния, которые очень редко эволюционируют в лейкоз. Целесообразность выделения в классификации миелодиспластического синдрома определяется тем, что в ряде случаев не удается добиться положительного результата при лечении анемии и в то же время исключены другие причины ее развития (опухоли, системные заболевания соединительной ткани и др.). В подобных случаях рефрактерность анемии к лечению диктует необходимость наблюдения за пациентом, соблюдения осторожности в применении, например, витамина В₁₂, препаратов железа. Рекомендуются профилактические и лечебные курсы антибактериальной терапии, поскольку лейкопения способствует развитию инфекций, от которых больной нередко погибает; целесообразны также трансфузии эритроцитов, тромбоцитов. В некоторых случаях эффективны ростовые гемопоэтические факторы, цитостатики, трансплантация костного мозга.

Патогенез. Первично поражается стволовая клетка: в клетках миелоидной линии, в моноцитах, эритроидных предшественниках, Т- и В-лимфоцитах обнаруживают одинаковые хромосомные аберрации. Возможна трансформация миелодиспластического синдрома в острый миелоидный или немиелоидный лейкоз. Вместе с тем хромосомные аберрации могут быть обнаружены в клетках миелоидного ростка и отсутствовать в лимфоидных, тем самым предполагается возможность первичного поражения миелоидной предшественницы кроветворения. Мутация проонкогенов, гена опухолевой прогрессии сопровождается клеточной пролиферацией. Однако увеличение продукции клеток сопровождается апоптозом, поэтому наблюдается парадоксальное сочетание многоклеточного костного мозга и панцитопении в периферической крови. Усиленный апоптоз коррелирует с высоким содержанием фактора некроза опухоли-а (ФНО-а). Нарушения Т- и В-клеточного иммунитета, возможно, являются не причиной, а следствием миелодиспластического синдрома.

Диагностика. План обследования при подозрении на миелодиспластический синдром включает: общий анализ крови с ретикулоцитами, тромбоцитами, цитологическое и биопсийное исследование костного мозга, цитохимическое исследование клеток гемопоэза, цитогенетическое исследование костного мозга; в целях исключения миелодиспластического синдрома как паранеопластического процесса - эндоскопическое исследование ЖКТ, УЗИ печени, селезенки, почек, поджелудочной железы, эндокринных органов; иммунодиагностику вирусных гепатитов. В периферической крови выявляют нормохромную норморегенераторную или гипорегенераторную анемию. Среди эритроцитов обнаруживают макроовалоциты, гипохромные микроциты, пойкилоциты и акантоциты. В пунктате костного мозга количество эритрокариоцитов чаще резко уменьшено - до 5 % либо, напротив, увеличено до 60 %. В эритрокариоцитах наблюдается базофильная пунктация, а при окраске железистосинеродистым калием выявляется большое количество сидероцитов - эритрокариоцитов, содержащих железо в большом количестве, гранулы которого расположены вокруг ядра (кольцевидное расположение). В периферической крови определяется обычно гранулоцитопения, в нейтрофилах - гипосегментация, увеличение или обеднение зернистости, тельца Князькова-Деле.

При хроническом миеломоноцитарном лейкозе увеличивается содержание моноцитов и промоноцитов в периферической крови и костном мозге. В моноцитах обнаруживают ASD-хлорацетатэстеразу, характерную для гранулоцитов, а в самих гранулоцитах - снижение активности миелопероксидазы. Нарушается иммунофенотип гранулоцитов и моноцитов. Содержание тромбоцитов в периферической крови чаще понижено, реже наблюдается тромбоцитоз, причем тромбоциты, как правило, аномальны - с пониженным содержанием грануломера; встречаются и гигантские формы; их способность к агрегации снижена. В пунктате костного мозга количество мегакариоцитов уменьшено, а морфологически они изменены: мелкие, одно- и двуядерные. При некоторых формах миелодиспластического синдрома увеличено содержание бластов; морфологически они могут быть разделены на 3 типа. Первый из них харастеризуется высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, наличием нуклеол в ядре; второй - морфологически ближе к промиелоцитам: в цитоплазме палочки Ауэра, азурофильная зернистость; ядро расположено центрально (в отличие от промиелоцита), а соотношение ядро/цитоплазма ниже, чем в бластах 1-го типа; третий тип бластов характеризуется наличием выраженной зернистости в цитоплазме. Все типы бластов дают положительную реакцию на миелопероксидазу. В случаях малоклеточности костного мозга проводят изучение клеток по его трепанатам.

Во всех случаях анемии, рефрактерной к лечению, следует заподозрить миелодиспластический синдром. Диагностический алгоритм включает исследование костного мозга по пунктату, окраску костномозгового пунктата на сидеробласты, цитогенетические исследования. В периферической крови в пользу миелодиспластического синдрома свидетельствует 1-2- или 3-ростковая цитопения. В пунктате костного мозга выявляются многоклеточность, увеличение количества бластов, но не более 30 % (более значительное число бластов считается доказательством острого лейкоза), нарастание количества сидеробластов, моноцитов, промоноцитов. Когда при рефрактерной цитопении отсутствует дисплазия или при макроцитозе эритроцитов не определяется анемия, пользуются термином «еще не миелодиспластический синдром».

Во всех случаях цитопенического синдрома должны быть исключены в качестве его возможной причины мегалобластной анемии, апластической анемии, анемия при опухолях различной локализации, особенно с метастазами в костный мозг.

Клиническая картина. Наиболее частые симптомы миелодиспластического синдрома анемического характера, но иногда жалобы отсутствуют. В ряде случаев наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям как следствие лейкопении. Возможны умеренные кровотечения (носовые, десневые), которые развиваются при тромбоцитопении. Частота анемических жалоб достигает 85-90 %, предрасположенность к инфекции наблюдается у 10-40% больных, геморрагический синдром - у 25-68%. Снижение массы тела и лихорадка встречаются преимущественно у больных с рефрактерной анемией с увеличенным количеством бластов и бластов в стадии трансформации, увеличение селезенки и печени - у больных с хроническим миеломоноцитарным лейкозом. При всех вариантах миелодиспластического синдрома возможно развитие аутоиммунного процесса: васкулита, полисерозита и др.

Дифференциальный диагноз миелодиспластического синдрома с мегалобластной анемией возможен по миелограмме: при мегалобластной анемии наблюдаются типичные изменения кроветворения и отчетливый эффект от лечения витамином В₁₂. Апластическая анемия, в отличие от миелодиспластического синдрома, характеризуется снижением клеточности костного мозга параллельно цитопеническому синдрому периферической крови; однако в случаях малоклеточной формы миелодиспластического синдрома диагноз устанавливают по цитогенетическим показателям. При остеомиелофиброзе, в отличие от миелодиспластического синдрома, отсутствуют морфологические признаки дисплазии клеток; спленомегалия при остеомиелофиброзе встречается значительно чаще, чем при миелодиспластическом синдроме.

Лечение. При подозрении на миелодиспластический синдром больной должен быть направлен на консультацию к гематологу. После установления диагноза миелодиспластического синдрома лечение может быть симптоматическим или направлено на элиминацию патологического клона, индукцию дифференцировки клеток гемопоэза, подавление апоптоза клеток; иногда необходима комбинация методов. Симптоматическое лечение включает заместительную (введение эритроцитов, тромбоцитов) и антибактериальную терапию, оно является вспомогательным и при других вариантах лечения. При хроническом миеломоноцитарном лейкозе используют гидроксимочевину, 6-меркаптопурин. При различных вариантах миелодиспластического синдрома назначают ингибитор топоизомеразы-1 топотекан. У отдельных больных эффект достигается при применении препаратов из группы ретиноидов. Временный эффект у части больных дают индукторы дифференцировки клеток крови, в т.ч. эритропоэтин, интерлейкин-3 и др. У нас используют циклоспорин А, который обусловливает клинический эффект у 60 % больных. После трансплантации костного мозга у 37 % больных отмечено безрецидивное течение на протяжении 2,5 лет, однако летальность при этом достигает 48 %.