Мегалобластные анемии. Дефицит витамина B12 и/или фолиевой кислоты.

Мегалобластные анемии - большая группа приобретенных и наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК. Частота этой формы анемии при обращении к гематологу составляет 9-10 % всех анемий. Частота мегалобластных анемий увеличивается с возрастом: у молодых лиц - 0,1 %, у пожилых - до 1 %, после 75 лет - почти у 4%. Вместе с тем частота выявленных больных с мегалобластными анемиями в Украине в 100 раз ниже, чем по данным мировой статистики, что объясняют частым и необоснованным применением у нас витамина В₁₂ при различных заболеваниях, который «маскирует» его дефицит в организме.

Витамины, в т.ч. витамин В₁₂ и фолиевая кислота, представляют собой готовые коферменты или превращаются в них в организме. Они поступают в организм с пищей; эндогенный синтез витаминов группы В микрофлорой кишечника не покрывает потребности в них. Функции витамина В₁₂ (его кофермента цианокобаламина): участие в синтезе дезоксирибазы, тиаминнуклеотидов и других переносчиков алкильных групп; функции фолиевои кислоты - участие в синтезе нуклеиновых кислот в качестве переносчика метильных и формильных групп.

Цианокобаламин необходим для нормального кроветворения, функционирования печени, нервной системы, он активирует обмен липидов, углеводов, свертывание крови.

Причины развития мегалобластных анемий многообразны и обусловлены как изолированным, так и сочетанным дефицитом витамина В₁₂ и фолиевои кислоты. Дефицит витамина В₁₂ может быть обусловлен вегетерианским питанием (в растительной пище он не содержится), причем мегалобластные анемии в подобных случаях развивается не только у самого вегетерианца, но и у детей, вскармливаемых матерью-вегетерианкой. Сочетанный дефицит витамина В₁₂ и фолиевои кислоты может быть при болезнях кишечника, протекающих с синдромом мальабсорбции. Противосудорожные препараты и антиметаболиты также вызывают дефицит фолиевои кислоты.

Этиология

Дефицит кобаламина:

1. пищевой;
2. при нарушениях всасывания витамина В₁₂ (атрофический фундальный гастрит, частичная резекция желудка и тотальная гастрэктомия, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, синдром Золлингера-Эллисона, тонкокишечный дисбактериоз (дисбиоз); заболевания терминального отдела подвздошной кишки (резекция, шунтирование, лимфома, болезнь Крона, туберкулез);
3. врожденное отсутствие витамина В₁₂-связывающих компонентов (например, при синдроме Имерслунд-Гресбека);
4. дифиллоботриоз.

Дефицит фолиевой кислоты:

1. недостаточное поступление ее с пищей;
2. повышенное потребление при беременности и лактации, при гемолизе, эксфолиативном дерматите, быстропрогрессирующей злокачественной опухоли, дифиллоботриозе;
3. нарушение всасывания фолиевои кислоты (спру, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, синдром короткой тонкой кишки, амилоидоз кишечника);
4. при алкоголизме и наркомании.

Другие причины:

1. врожденные нарушения синтеза ДНК (оротовая ацидурия, тиаминзависимая мегалобластная анемия; мегалобластная анемия, ассоциированная с врожденной дизэритропоэтической анемией;
2. приобретенные дефекты синтеза ДНК (заболевания печени, сидероахрестические анемии, эритрелия, миелодисплазия);
3. индуцированные лекарственными средствами: противосудорожные препараты, антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина); противотуберкулезные средства (циклосерин, ПАСК); противовирусные (ацикловир, ламивудин), а также препараты разных групп (триамтерен, мышьяк, закись азота); алкоголь.

Патогенез

В основе патогенеза мегалобластных анемий лежит дефицит витамина В₁₂ или фолиевои кислоты, а также их сочетанный дефицит.

Содержание витамина В₁₂ в организме составляет 2-5 мг при суточном поступлении с пищей 6-9 мкг; из этого количества выводится 2-5 мкг, задерживается в организме около 4 мкг. Запасы витамина В₁₂ в организме весьма велики, так что его дефицит развивается только спустя несколько лет после прекращения его поступления. В состав витамина В₁₂ входят два кофермента: метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин. Первый из них принимает участие в кроветворении через синтез тимидина с последующим синтезом ДНК. Дефицит метилкобаламина приводит к мегалобластному типу кроветворения; одновременно нарушается созревание клеток лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков. Дефицит дезоксиаденозилкобаламина, который участвует в обмене жирных кислот, обусловливает нарушение их обмена с накоплением пропионовой и метилмалоновой кислот, вызывающих токсическое поражение заднебоковых канатиков спинного мозга и развитие фуникулярного миелоза.

Витамин В₁₂ содержится в продуктах только животного происхождения: в мясе, печени, почках, яйцах, сыре, молоке. Он высвобождается при кулинарной обработке, а также под влиянием протеаз желудочного сока. Высвободившийся витамин В₁₂ связывается в желудке с двумя субстратами: с белками с быстрой электрофоретической подвижностью (Р-белки) и, в меньшей степени, с внутренним фактором - гликопротеином, который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Образующийся комплекс (витамин В₁₂ + Р-белок) разрушается протеазами панкреатического сока с высвобождением витамина В₁₂, который соединяется затем с внутренним фактором. Комплекс витамина В₁₂ и внутреннего фактора взаимодействует в подвздошной кишке со специфическими рецепторами и расщепляется при рН 7,0 в присутствии ионов кальция, а затем в свободном состоянии проникает в митохондрии энтероцитов, откуда поступает в кровь, где соединяется в основном с транскобаламином-II и в меньшей степени с транскобаламином-I и -III, которые доставляют витамин В,₂ в печень - к гепатоцитам и в костный мозг - к гемопоэтическим клеткам. Из комплекса витамина В₁₂ с транскобаламином-1 и -III он доставляется только в печень. При проникновении витамина В₁₂ в клетку сначала комплекс витамина В₁₂ с транскобаламином-II связывается с рецепторами, затем подвергается гидролизу в ее лизосомах, после чего становится свободным.

Печень выделяет витамин В₁₂ с желчью, причем примерно 3/4 его вновь реабсорбируется в кишечнике. С мочой выводится лишь 2-5 мкг; небольшое количество удаляется с калом. В процессе синтеза ДНК витамин В₁₂ не расходуется, а выполняет роль катализатора реакции. При В₁₂-дефицитной анемии до начала лечения содержание железа в сыворотке крови повышено, а в костном мозге обнаруживают патологические кольцевые сидеробласты; в процессе лечения витамином В₁₂ эти изменения исчезают.

При дефиците витамина В₁₂ замедляется созревание гемопоэтических клеток - удлиняется фаза S, что морфологически выражается в отставании созревания ядра при нормальной гемоглобинизации, а также в больших размерах клеток крови и сохранении элементов ядра в зрелых (по цитоплазме) эритроцитах. Медленный темп созревания клеток гемопоэза ведет к развитию анемии с формированием общего анемического синдрома. Вместе с тем накопление токсической метилмалоновой кислоты обусловливает неврологическую симптоматику по типу фуникулярного миелоза. Одновременно страдает созревание и других быстро обновляющихся клеток, например эпителия ЖКТ, что проявляется желудочно-кишечной симптоматикой.

Фолиевая кислота поступает в организм с пищей животного и растительного происхождения. Фолаты в значительном количестве содержатся в говяжьей и куриной печени, мясе, салате, томатах, спарже, дрожжах, коровьем и женском молоке, зеленых листовых овощах и фруктах. Суточная потребность в фолиевой кислоте колеблется от 25-100 мкг у детей до 200 мкг у взрослых. Запасы фолиевой кислоты составляют 5-10 мг, однако в отличие от витамина В₁₂ они быстро (через 3 нед.- 4 мес.) истощаются, особенно в тех случаях, когда поступление фолатов нарушено. Всасывание фолатов происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки. Метаболиты фолиевой кислоты связываются в крови со специфическим белком - переносчиком фолатов, а также с альбумином и трансферрином. Соединения фолиевой кислоты являются донорами атома углерода в синтезе тимидина и, следовательно, в синтезе ДНК. Накопление фолатов в клетке, в частности в клетке гемопоэза, зависит от присутствия кобаламина: дефицит его сопровождается блокадой метаболизма фолатов и замедлением синтеза ДНК. Лекарственные препараты могут вызвать мегалобластнe. анеми. посредством различных механизмов, ведущих чаще всего к дефициту фолиевой кислоты. Метотрексат является ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы, триметоприм и триамтерен - антагонистами фолиевой кислоты; аналоги пурина, пиримидина и некоторые другие препараты (прокарбазин, гидроксимочевина) оказывают непосредственное ингибирующее влияние на синтез ДНК. Закись азота окисляет кобаламин и может провоцировать острые мегалобластные состояния с тромбоцитопенией и лейкопенией без анемии. Механизм развития мегалобластных анемий при приеме противовирусных препаратов пока не совсем ясен.