Антифосфолипидный синдром: патогенез, симптомы и диагностика

Антифосфолипидный синдром - симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление антител к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной ткани.

Антифосфолипидный синдром впервые был детально описан при системной красной волчанке Hughes.

Существует несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. Наиболее распространены в организме «нейтральные» фосфолипиды - фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилхолин (ФХ). «Отрицательно заряженные» (анионные) фосфолипиды - фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ) и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) локализуются на внутренней поверхности биомембран и экспонируются в процессе клеточной активации.

Антитела к фосфолипидам - это гетерогенная популяция антител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже - нейтральными фосфолипидами. К антифосфолипидным антителам относятся следующие разновидности антител:

• волчаночный антикоагулянт - популяция антифосфолипидных антител класса IgG или IgM, способных in vitro подавлять фосфолипиднозависимые коагуляционные реакции путем взаимодействия с фосфолипидным компонентом протромбиназы активаторного комплекса. Волчаночный антикоагулянт был обнаружен вначале в сыворотке крови больных системной красной волчанкой. При системной красной волчанке продукция волчаночного антикоагулянта ассоциируется, в отличие от результатов in vitro, не с кровоточивостью, а с парадоксальным увеличением частоты тромбозов;
• антитела к кардиолипину - иммунологически гетерогенная популяция антител, реагирующих с иммобилизованным отрицательно заряженным фосфолипидом - кардиолипином, являющимся основным антигеном реакции Вассермана; антитела к кардиолипину могут относится к различным изотипам иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA;
• антитела, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана);
• бета2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипидные антитела (бета2-ГП1-кофакторзависимые АФЛ) - подавляющие естественную антикоагулянтную активность бета2-ГП1. При антифосфолипидном синдроме взаимодействие АФЛ с фосфолипидами зависит от кофактора бета2-гликопротеина-1. Он имеет молекулярную массу 50.000.000 Да и активно связывается с фосфолипидами, ДНК, компонентами мембран тромбоцитов и митохондрий, гепарином. Бета2-ГП1 является важным естественным антикоагулянтом, он подавляет внутреннюю активацию антикоагуляционного каскада и агрегацию тромбоцитов. Подавление бета2-ГП1-кофакторзависимых антител сопровождается развитием тромбозов.

Частота обнаружения антител к фофолипидам в сыворотке крови здоровых людей колеблется от 1 до 12% и может увеличиваться у лиц пожилого возраста.

В сыворотке здоровых людей уровень антител к фосфолипидам низкий, при этом биологические мембраны защищены от воздействия последних.

При заболеваниях, связанных с активацией В-лимфоцитов, резко увеличивается концентрация антител к фосфолипидам. Наиболее часто и в высоком титре антител к фосфолипидам обнаруживаются в сыворотке крови больных системной красной волчанкой (до 70% случаев), реже - при других ревматических заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную склеродермию, синдром Шегрена. Избыточное образование антител к фосфолипидам выявлено также у больных со злокачественными новообразованиями, лимфопролиферативными синдромами, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, на фоне острых и хронических вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций (инфекционный мононуклеоз, СПИД и др.), при ряде заболеваний ЦНС, некоторых формах акушерской патологии, на фоне приема некоторых широко распространенных лекарственных препаратов (оральных контрацептивов, психотропных средств и др.). Как правило, гиперпродукция антител к фосфолипидам приводит к развитию антифосфолипидного синдрома.

Антифосфолипидный синдром чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Этиология и патогенез

Антифосфолипидный синдром может быть первичным, не связанным с какой либо предшествующей патологией, но наиболее часто развивается при названных выше заболеваниях, сопровождающихся продукцией антифосфолипидных антител. Существует генетическая предрасположенность к гиперпродукции антител к фосфолипидам, которая связана с носительством антигенов HLA DR7, DQBj, DR4, а также нулевого аллеля Сф. Основным патогенетическим механизмом антифосфолипидного синдрома является влияние антифосфолипидных антител на сосудистые, клеточные и гуморальные компоненты системы коагуляции, что приводит к нарушению равновесия между протромботическими и антитромботическими процессами и развитию тромбозов.

Антифосфолипидные антитела оказывают следующие патогенетические влияния:

• эндотелиальная клетка: снижение синтеза простациклина - простагландина, обладающего антиагрегационным и вазодилатирующим эффектом; нарушение функциональной активности тромбомодулина - белка, содержащегося на поверхности эндотелия, прямо тормозящего прокоагулянтную активность тромбина и ускоряющего активацию протеина С тромбином; снижение активности гепаран-сульфата; индуцирование образования фактора активации тромбоцитов; нарушение фибринолитической активности; снижение высвобождения тканевого активатора плазминогена; увеличение высвобождения ингибитора активатора плазминогена 1; увеличение синтеза фактора Виллебранда, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов и обладающего способностью удлинять период полувыведения фактора VIII;
• тромбоциты: антифосфолипидные антитела взаимодействуют с тромбоцитами, вызывают увеличение продукции тромбоксана Аг, концентрации цитозольного кальция, что ведет к увеличению агрегации тромбоцитов; кроме того, антифосфолипидные антитела связываются с мембраной активированных тромбоцитов, что вызывает более быстрое разрушение их фагоцитирующими мононуклеарами, в результате чего развивается тромбоцитопения;
• гуморальные компоненты коагуляции: снижение активации белка С и уровня свободного белка S - в норме активированный протеин С в присутствии своего кофактора белка S избирательно разрушает факторы Va и VIIIa, что способствует угнетению свертывания крови; ослабление активности гепарина и гепаринопосредованного образования комплекса антитромбин III-гепарин; снижение синтеза и функциональной активности плацентарного антикоагулянта; нарушение функциональной активности естественного антикоагулянта бета2-ГП1.

Клиническая картина

Венозный и артериальный тромбоз

Наиболее характерен рецидивирующий венозный тромбоз. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, нередко в почечных и печеночных венах, приводя к развитию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Часто наблюдаются эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легочную артерию, капилляриты, что приводит к развитию легочной гипертензии и легочным геморрагиям. Описаны тромбозы подключичной вены, вены сетчатки. Возможно развитие синдрома верхней или нижней полой вены при тромбозе соответствующей локализации. Тромбоз центральной вены надпочечников с последующим развитием геморрагии и их некроза приводит к развитию хронической надпочечниковой недостаточности.

Артериальный тромбоз клинически проявляется ишемией и гангреной нижних конечностей, синдромом дуги аорты, асептическим некрозом головки бедра. Тромбозы обусловлены взаимодействием антифосфолипидных антител с эндотелиальными клетками и снижением антитромботической активности эндотелия, подавлением продукции простациклина и повышением агрегации тромбоцитов, снижением активности циркулирующих антикоагулянтных факторов (антитромбина III, белка С и S, бета2-ГП1 и др.).

Поражение ЦНС

Тромбоз артерий головного мозга приводит к транзиторным ишемическим атакам, рецидивирующим инсультам, которые могут проявиться не только парезами и параличами, но и судорожным синдромом, прогрессирующим слабоумием, психическими нарушениями. Возможны и другие неврологические нарушения: мигренеподобные головные боли, хорея, поперечный миелит. Не исключено, что синдром Снеддона (сочетание сетчатого ливедо, рецидивирующего тромбоза церебральных артерий и артериальной гипертензии) также является проявлением антифосфолипидного синдрома.

Поражение сердца

Кардиальная патология может иметь серьезное прогностическое значение и следующие клинические проявления:

• тромбоз коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда;
• острый или хронический тромбоз мелких интрамуральных ветвей коронарных артерий, что приводит к нарушению сократительной способности миокарда;