Энплейт (Nplate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Порошок для приготовления раствора для п/к введения белого цвета; приготовленнный препарат - прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

• 1 фл.  0.5 мл готового р-ра
  ромиплостим  250 мкг  250 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол, сахароза, L-гистидин, полисорбат 20, хлористоводородная кислота.

Порошок для приготовления раствора для п/к введения белого цвета; приготовленнный препарат - прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

• 1 фл.  1 мл готового р-ра
  ромиплостим  500 мкг  500 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол, сахароза, L-гистидин, полисорбат 20, хлористоводородная кислота.

Клинико-фармакологическая группа: Стимулятор тромбопоэза.

Фармакологическое действие

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей два ТПО рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 3 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного п/к введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1.3-14.9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) - в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой.

В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 109/л у 50-70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0-7% пациентов было отмечено увеличение количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6%] ромиплостим, 4 [9.8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0.59; 95% доверительный интервал = (0.15; 2.31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо]=0.35; 95% доверительный интервал = (0.14; 0.85)).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После п/к введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, Cmax ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 ч (в среднем, через 14 ч). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Vd ромиплостима у здоровых добровольцев после в/в введения нелинейно снижается от 122мл/кг, 78.8 мл/кг до 48.2 мл/кг для в/в доз 0.3 мкг/кг, 1 мкг/кг и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение Vd соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

T1/2 ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней). Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Показания к применению препарата Энплейт

• хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у взрослых пациентов после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (например, ГКС, иммуноглобулинам);

Препарат может применяться в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к спленэктомии.

Режим дозирования

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных.

Энплейт следует назначать 1 раз в неделю в виде п/к инъекции.

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Начальная или последующая еженедельная доза  Масса тела* (кг) × доза (мкг/кг) = индивидуальная доза пациента (мкг)
Объем введения  Доза (мкг) × 1 мл/500 мкг = кол-во для введения (мл)

• * при расчете дозы ромиплостима в начале лечения всегда следует использовать расчет относительно массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно ена изменениях количества тромбоцитов и увеличивать дозу на 1 мкг.

Пример: пациенту с массой тела 75 кг назначено 1 мкг/кг ромиплостима. Индивидуальная доза пациента = 75 кг × 1 мкг = 75 мкг. Соответственно, количество раствора препарата Энплейт для инъекции = 75 мкг × 1 мл/500 мкг = 0.15 мл. При расчете дозы ромиплостима в начале лечения всегда следует использовать расчет относительно массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно на изменениях количества тромбоцитов, и увеличивать дозировку на 1 мкг/кг (см. таблицу ниже).

Подбор дозы

Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 × 109/л, по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.
При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг. Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении.

Способ применения

После разведения порошка раствор для инъекций Энплейт следует вводить п/к. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует использовать шприц с делениями по 0.01 мл.

Группы пациентов

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Препарат Энплейт не рекомендован к применению у детей младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности. В данной группе отсутствие данных не позволяет сформулировать рекомендации по дозированию.

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.