Интаксел (Intaxel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, вязкого раствора.

1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 30 мг

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, вязкого раствора.

1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 102 мг.

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, вязкого раствора.

1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 260,4 мг.

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, этанол безводный.

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат

Фармакологическое действие

Интаксел (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом растительного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика

При внутривенном (в/в) введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация (Стах) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. Сшах и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 часовом - на 87% и 26%, соответственно.

Связь с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов З-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. После в/в инфузий (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Показания к применению препарата

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии - в комбинации с цисплатином);
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Режим дозирования

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Интаксел, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Интаксел.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Интаксел вводится в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 175 мг/м2 или 135 мг/м2 соответственно, с интервалом между введениями 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза препарата Интаксел для лечения саркомы Капоши у больных со СПИД составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

Введение препарата Интаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, - 100 000/мкл крови. Больным, у которых после введения Интаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Интаксела следует снизить на 20%. Раствор для инфузии готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. При приготовлении, хранении и введении препарата Интаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Интаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Побочное действие

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11-й день, нормализация наступает на 22-й день.

Реакции повышенной чувствительности: в первые часы после введения Интаксела могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями в грудной клетке, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже повышение АД, брадикардия или тахикардия, нарушение ритма, AV-блокада, желудочковая бигеминия, изменения на ЭКГ, тромбоз венозных сосудов.
• Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
• Со стороны нервной системы: периферическая нефропатия (главным образом парестезии); редко - судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия, поражение зрительного нерва, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите; увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще ACT), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
• Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция; редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.
• Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.

Местные реакции: тромбофлебит, болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание, снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии).

Противопоказания к применению препарата

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к паклитакселу или другим составным частям препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью назначают препарат при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после химио- или лучевой терапии), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмии.