|
|||||||||
Гемцитабин плива (Gemcitabin pliva) |
|
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета.
1 фл. гемцитабина гидрохлорид 228 мг, что соответствует содержанию гемцитабина 200 мг
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетата тригидрат, хлористоводородная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня pH).
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета.
1 фл. гемцитабина гидрохлорид 1.14 г, что соответствует содержанию гемцитабина 1 г
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетата тригидрат, хлористоводородная кислота и/или натрия гидроксид (для поддержания уровня pH).
Клинико-фармакологическая группа
Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат. Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющуюся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).
Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.
Фармакокинетика
Распределение
Vd в существенной мере зависит от продолжительности инфузий и пола. Связывание с белками плазмы низкое - менее 10%.
Метаболизм
Метаболизируется в клетках печени, почек, крови под действием фермента цитидиндезаминазы поэтапно, до образования неактивного метаболита 2'-дезокси-2'2'-дифторуридина.
Выведение
Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2, зависит от возраста и пола (у женщин клиренс на 25% меньше, чем у мужчин; с возрастом клиренс гемцитабина уменьшается). T1/2 - 42-94 мин. Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% - с каловыми массами.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.
Показания к применению препарата
Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке яичников, местно-распространенном мелкоклеточном раке легкого и местно-распространенном рефрактерном раке яичка.
Режим дозирования
Препарат назначают в/в капельно (в течение 30 мин).
Гемцитабин входит в состав многих химиотерапевтических режимов в связи с чем, при подборе доз и режима введения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
Немелкоклеточный рак легкого
В качестве монотерапии рекомендованная доза составляет 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом, каждые 28 дней. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Рак поджелудочной железы
Рекомендованная доза - 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых 1 раз в неделю в течение 3-х недель, с последующим недельным перерывом.
Рак молочной железы
При прогрессировании заболевания после первой линии терапии, включающей антрациклины или без них (при противопоказании применения антрациклинов), гемцитабин применяется в качестве монотерапии в дозе 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней. В комбинации с паклитакселом препарат применяется в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.
Рак мочевого пузыря
Рекомендованная доза - 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней при монотерапии или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится сразу после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
Местно-распространенный или метастатический рак шейки матки
При данном заболевании применяется комбинированная терапия. При последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.
При местно-распространенном раке при одновременной химиолучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 в сочетании с цисплатином в дозе 40 мг/м2, который вводится сразу же после введения гемцитабина.
В случае развития гематологической токсичности доза Гемцитабина Плива может быть уменьшена, или ее введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями: при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) более 1000/мкл и тромбоцитов более 100 000/мкл используют полную рекомендуемую дозу; при АЧН 500-1000/мкл или тромбоцитов 50 000-100 000/мкл дозу снижают до 75% от рекомендуемой; если АЧН менее 500/мкл или тромбоцитов менее 50 000/мкл, введение откладывают. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контроль за функцией печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно основываться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
Гемцитабин следует с осторожностью применять у больных с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек. Исследований у больных с выраженными нарушениями функции печени и почек не проводилось.
При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не отмечено заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Изменения режима дозирования у пациентов старше 65 лет не требуется.
Применение гемцитабина у детей не изучалось.
Правила приготовления инфузионного раствора
Для приготовления раствора Гемцитабина Плива следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов.
Для растворения Гемцитабина Плива во флакон 200 мг добавляют не менее 5 мл растворителя, во флакон 1 г - 25 мл растворителя, после чего флакон встряхивают до полного растворения лиофилизата. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение.
Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида для проведения в/в вливания в течение 30 мин. До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.
Приготовленный раствор можно хранить при комнатной температуре (от 15° до 30°С) в течение 24 ч; раствор не следует хранить в холодильнике, т.к. может произойти кристаллизация.
Побочное действие
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%,<10%), иногда (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%), крайне редко (<0.01%).
Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь, кожный зуд, алопеция.
Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции.
Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда - отечность лица.