Зенапакс (Zenapax)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или слегка опалесцирующей бесцветной или слегка желтоватого цвета жидкости.

• 1 мл даклизумаб 5 мг
• 1 фл. даклизумаб 25 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, натрия хлорид, натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Специфический иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкина-2

Фармакологическое действие

Даклизумаб - рекомбинантные гуманизированные (90% аминокислотной последовательности в молекуле соответствует IgG человека, 10% - IgG мыши) антитела IgG 1 (анти-Тас), действующие как антагонисты рецепторов к интерлейкину-2 (ИЛ-2). Даклизумаб с высокой специфичностью связывается с альфа-субъединицей (Тас) высокоаффинного рецепторного комплекса ИЛ-2 (который экспрессируется на активированных Т-клетках). Назначение Зенапакса угнетает опосредованную ИЛ-2 активацию лимфоцитов - крайне важное звено патогенеза иммунной реакции, лежащей в основе отторжения трансплантата.

В рекомендованных дозах даклизумаб насыщает рецепторную субъединицу Тас на срок около 90 дней у большинства больных. В клинических исследованиях антитела к даклизумабу появлялись примерно у 9% больных, получавших Зенапакс, однако они не изменяли эффективность, безопасность, сывороточные концентрации даклизумаба или какие-нибудь другие клинически значимые параметры.

Выраженных изменений числа циркулирующих лимфоцитов или фенотипов клеток, за исключением вполне ожидаемого транзиторного уменьшения Тас-положительных клеток, не обнаруживалось. Зенапакс достоверно уменьшает частоту подтвержденного гистологически острого отторжения почечного аллотрансплантата на протяжении 6 месяцев после пересадки. Он также значительно удлиняет время до первого эпизода отторжения. Увеличения частоты отторжения после отмены препарата ("ребаунд-синдрома") не отмечалось.

Выживаемость больных, получавших Зенапакс, через 6 и 12 месяцев после трансплантации существенно выше по сравнению с таковой в группе, получавшей плацебо.

Необходимость в антилимфоцитарной терапии по поводу острого отторжения трансплантата при лечении Зенапаксом возникала у меньшего числа больных.

Фармакокинетика

У больных, перенесших аллогенную пересадку почки и получавших Зенапакс в дозе 1 мг/кг через каждые 14 дней (всего 5 инфузий), при последнем (пятом по счету) введении препарата отмечалось повышение средних максимальных концентраций в сыворотке ( стандартное отклонение) (32 22 мкг/мл) по сравнению с таковыми после первого введения (21 14 мкг/мл). Минимальные концентрации в сыворотке (среднее стандартное отклонение) перед пятым введением препарата составили 7.6 4.0 мкг/мл. Для полного насыщения рецепторов к ИЛ-2 необходимы сывороточные концентрации препарата от 0.5 до 0.9 мкг/мл, а для подавления опосредованной ИЛ-2 биологической активности - от 5 до 10 мкг/мл. У большинства больных рекомендованный режим дозирования даклизумаба позволяет поддерживать сывороточные концентрации, достаточные для насыщения альфа-рецепторов к ИЛ-2 в течение более 90 дней после трансплантации, то есть на важном в отношении острого отторжения этапе посттрансплантационного периода.

Период полувыведения даклизумаба у больных с почечным аллотрансплантатом колеблется от 270 до 919 часов (средний - 480 часов), что эквивалентно периоду полувыведения IgG человека. Это обусловлено гуманизацией белка, т.е. комбинацией, определяющих комплементарность регионов мышиных анти-Тас антител с рамочными и константным регионами IgG 1 человека.

На системный клиренс даклизумаба влияет масса тела, возраст, пол, раса и наличие протеинурии. Поскольку, установлено, что системный клиренс препарата зависит от массы тела, его дозирование следует проводить из расчета "мг на кг массы тела". Рекомендованный режим дозирования обеспечивает экспозицию препарата в пределах 30% от стандартной экспозиции в группах больных с самыми разными демографическими характеристиками. У больных с почечным трансплантатом корректировать дозу Зенапакса в зависимости от других выявленных факторов (пола, протеинурии, расы и возраста) не требуется.

Показания

• Профилактика острого отторжения органа у больных, перенесших трансплантацию почки.
• Препарат применяется в рамках иммуносупрессивной терапии вместе с циклоспорином и глюкокортикостероидами

Режим дозирования

Рекомендованная доза

Зенапакса составляет 1 мг/кг. Раствор Зенапакса в объеме, содержащем нужную дозу, доводится до 50 мл стерильным 0.9% раствором натрия хлорида и вводится внутривенно за 15 минут. Препарат можно вводить в периферическую или центральную вену.

Первое введение Зенапакса должно осуществляться за 24 часа до трансплантации. Вторая и каждая последующая дозы препарата вводятся с интервалами 14 дней, в общей сложности - 5 доз. Время введения последующих доз не должно отклоняться от запланированного более, чем на один день в ту или другую сторону.

Особые указания по дозированию

Коррекции дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью не требуется.

Данных по дозированию у больных с тяжелым поражением печени нет.

Предварительные результаты исследования по безопасности и фармакокинетике у детей свидетельствуют об эффективности и хорошей переносимости Зенапакса у детей при его введении в установленном режиме дозирования.

Опыт применения Зенапакса у больных пожилого и старческого возраста (старше 65 лет) ограничен из-за небольшого количества пересадок, выполняемых пациентам этой возрастной группы.

Побочное действие

Зенапакс не обладает явной токсичностью. Профиль токсичности других иммунодепрессантов (циклоспорина и кортикостероидов, в том числе, с подключением азатиоприна или мофетила микофенолата) при одновременном применении Зенапакса такой же как при одновременном назначении плацебо.

Данные по безопасности Зенапакса по сравнению с плацебо и на фоне приема циклоспорина и кортикостероидов приведены ниже.

Нежелательные явления отмечались у 95% больных из группы плацебо и 96% больных из группы, получавшей Зенапакс. Нежелательные явления послужили причиной выбывания из исследований у 8.5% больных из групп плацебо и у 8.6% больных из групп Зенапакса.

Тяжелые нежелательные явления были зарегистрированы у 44% больных в группах плацебо и у 40% больных в группе Зенапакса.

Летальные исходы в первые 6 месяцев после трансплантации имели место у 3.41% больных, получавших плацебо, и у 0.6% больных, получавших

Зенапакс. Смертность через 12 месяцев составила 4.4% в группе плацебо и 1.5% в группе Зенапакса.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые с одинаковой частотой отмечались как в группе Зенапакса (67%), так и в группе плацебо (68%).

Частота и типы нежелательных явлений в группах плацебо и Зенапакса были одинаковыми.

Ниже приводятся явления, отмечавшиеся при лечении Зенапаксом у ≥ 5% больных.

Желудочно-кишечный тракт: запор, тошнота, диарея, рвота, боли в животе, диспепсия, вздутие живота, боли в эпигастрии.

Центральная и периферическая нервная система: тремор, головные боли, головокружение, бессонница.

Мочевыводящие пути: олигурия, дизурия, некроз канальцев почек.

Организм в целом : боли в грудной клетке, лихорадка, слабость, отеки.

Сердечно-сосудистая система: повышение и снижение АД, тахикардия, кровотечения, тромбоз.

Органы дыхания: одышка, отек легких, кашель. Кожа и ее придатки: плохое заживление ран, акне.

Костно-мышечная система: боли в костях и мышцах, боли в пояснице.

Система кроветворения и лимфатическая: лимфоцеле.

Нежелательные явления, которые отмечались у 2-5% больных, получавших Зенапакс.

Желудочно-кишечный тракт: метеоризм, гастрит, геморрой.

Нарушения обмена веществ и питания: задержка жидкости, сахарный диабет, обезвоживание.

Мочевыводящие пути: поражение почек, гидронефроз, кровотечения из мочевых путей, почечная недостаточность, задержка мочи.

Организм в целом : озноб, общая слабость, анафилактоидные реакции.

Центральная и периферическая нервная система: судороги в ногах, ощущение покалывания, депрессия, тревога.

Органы дыхания: ателектаз, застойные явления в легких, фарингит, ринит, гипоксия, хрипы, плевральный выпот.

Кожа и ее придатки: зуд, гирсутизм, сыпь, потливость; реакции в месте инъекции.

Костно-мышечная система: боли в суставах.

Органы чувств : нарушение зрения.

Злокачественные новообразования: через год частота злокачественных новообразований в группе плацебо составила 2.7%, в группе Зенапакса - 1.5%. Включение Зенапакса в схему терапии не увеличивало число посттрансплантационных лимфом, частота которых составила менее 1% как в группе плацебо, так и в группе Зенапакса.

Гипергликемия: отклонения в общем и биохимическом анализе крови при использовании плацебо и Зенапакса встречались с одинаковой частотой, за исключением уровня гликемии натощак (измерялась у небольшого числа больных).