Спрайсел (Sprycel)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и "527" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и "528" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и "524" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400).

60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

Регистрационные №№:

• таб., покр. пленочной обол., 20 мг: 60 шт. - ЛСР-000256/08, 29.01.08
• таб., покр. пленочной обол., 50 мг: 60 шт. - ЛСР-000256/08, 29.01.08
• таб., покр. пленочной обол., 70 мг: 60 шт. - ЛСР-000256/08, 29.01.08

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь C_max дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 ч. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/ При приеме дазатиниба в дозе 100 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Распределение

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% и 93% соответственно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл.

Метаболизм

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Выведение

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 до 240 мг/ T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 ч.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Показания

• хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Режим дозирования

Таблетки следует проглатывать целиком.

При хронической фазе хронического миелолейкоза рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 мг 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 мг/сут).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза до 140 мг 1 раз/сут, при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой - до 100 мг 2 раза/

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 50 000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 дней - делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза/сут (второй эпизод) или 40 мг 2 раза/сут (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза/

Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Побочное действие

Определение частоты побочных эффектов: часто (более 1% - менее 10%), нечасто (более 0.1% - менее 1%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто - эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочные инфильтраты, пневмония, астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны ЦНС: часто - извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто - амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто - тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; нечасто - перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто - протеинурия.

Со стороны половой системы: часто - гинекомастия; нечасто - нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго.