Эксфорж (Exforge)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, круглые со скошенными краями, с надпечаткой "NVR" на одной стороне и "NV" - на другой. 1 таб. амлодипина безилат 6.94 мг, что соответствует содержанию амлодипина 5 мг валсартан* 80 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000), тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой "NVR" на одной стороне и "ECE" - на другой. 1 таб. амлодипина безилат 6.94 мг, что соответствует содержанию амлодипина 5 мг валсартан* 160 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000), тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой "NVR" на одной стороне и "UIC" - на другой. 1 таб. амлодипина безилат 13.87 мг, что соответствует содержанию амлодипина 10 мг валсартан* 160 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000), тальк.

• *написание непатентованного международного наименования, принятое в РФ; непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ - вальзартан.

Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат.

Фармакологическое действие

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные вещества с дополняющим друг друга механизмом контроля АД. Амлодипин, производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим антигипертензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Эксфоржа, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного лежа и стоя). Снижение АД не сопровождаются существенным изменением ЧСС и уровня катехоламинов при длительном применении. Концентрации препарата в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.

• При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

Также как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ.

Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами. Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или AV-проводимость у интактных животных и у человека.

• При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов.

Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Т. к. при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.

В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0.05) у больных, получавших валсартан (у 2.6% пациентов, получавших валсартан, и у 7.9% - получавших ингибитор АПФ).

В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

• При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС. Антигипертензивный эффект проявляется в течении 2 ч у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 ч.

После приема препарата длительность гипотензивного эффекта сохраняется более 24 ч.

• При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 нед. и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класса по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы.

При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.

Амлодипин/Валсартан

У пациентов с артериальной гипертензией, получавших Эксфорж 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохранялся в течение 24 ч. Эксфорж в дозах 5/80 мг и 5/160 мг у больных с исходным систолическим АД 153-157 мм рт. ст. и диастолическим АД≥95 мм рт. ст. и менее 110 мм рт. ст. снижает АД на 20-28/14-19 мм рт. ст. (по сравнению с 7-13/7-9 мм рт. ст. при приеме плацебо). Эксфорж в дозе 10/160 мг и 5/160 мг нормализует АД (снижение диастолического АД в положении сидя менее 90 мм рт. ст. в конце исследования) у 75% и у 62% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии валсартаном в дозе 160 мг/сут. Эксфорж в дозе 10/160 мг нормализует АД у 78% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии амлодипином в дозе 10 мг.

У больных с артериальной гипертензией при комбинации валсартана в дозе 160 мг с амлодипином в дозах 10 мг и 5 мг достигается дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 6.0/4.8 мм рт. ст. и 3.9/2.9 мм рт. ст. соответственно, по сравнению с пациентами, которые продолжали получать только валсартан в дозе 160 мг или только амлодипин в дозе 5 и 10 мг.

При титровании дозы Эксфоржа от 5/160 мг до 10/160 мг у больных с артериальной гипертензией с диастолическим АД>110 мм рт. ст. и менее 120 мм рт. ст. наблюдается снижение АД в положении сидя на 36/29 мм рт. ст., сопоставимое со снижением АД при титровании дозы комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика. В двух долгосрочных исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект Эксфоржа сохранялся в течение 1 года. Внезапное прекращение приема Эксфоржа не сопровождается резким повышением АД.

У пациентов, с достигнутым адекватным контролем АД, но развившимися выраженными отеками на фоне монотерапии амлодипином, при применении комбинированной терапии достигался сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития отеков. Терапевтическая эффективность Эксфоржа не зависит от возраста, пола и расы пациента.

Фармакокинетика

Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах Cmax амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Vd составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с T1/2 приблизительно от 30 до 50 часов. Css в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.