Цимевен (Cymevene)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета. 1 фл. ганцикловир 500 мг.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro , так и in vivo. К вирусам, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус человека (ч-ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.

Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом. В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловира трифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму.

Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы и включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению.

Типичная противовирусная IC 50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл). Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана подавляющей концентрации (IC50) превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИД и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир.

В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита Цимевеном (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию Цимевеном в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру - снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.

Фармакокинетика

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым больным СПИД AUC0-24 колеблется от 21.4+3.1 до 26.0±6.06 мкг х ч/мл. Сmаx находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27± 1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.

Распределение

Vd ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 ч после в/в введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 ч или 12 ч составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связывание с белками плазмы - 1-2%.

Метаболизм и выведение

После в/в введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.6±5.0% от в/в введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде.

У больных с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс - от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. T1/2 у больных без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после в/в и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.

• При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, T1/2 препарата во время диализа - 3.3-4.5 ч.
• При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы.
• При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

У новорожденных в возрасте от 2 до 49 дней после в/в введения доз 4 мг/кг и 6 мг/кг средняя Cmax составляла 5.5±6 мкг/мл и 7.0 ±1.6 мкг/мл, соответственно. Средний Vd в равновесном состоянии (0.7 л/кг) и системный клиренс (3.15±0.47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг и 3.55±0.35 мл/мин/кг после дозы 6 мг/кг) были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

У детей с нормальной функцией почек, в возрасте от 9 мес до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 ч) в/в введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. AUC∞ на 1 и 14 дни составляли 19.4±7.1 и 24.1±14.6 мкг х ч/мл, соответственно, а соответствующие Сmаx - 7.59±3.21 (1-й день) и 8.31±4.9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сопоставим с тем, который характерен для взрослых.

Фармакокинетические параметры у детей от 9 мес до 12 лет соответствовали таковым у новорожденных и у взрослых. Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.

Показания

• профилактика и лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами;
• профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Режим дозирования

Для лечения ЦМВ ретинита при начальной терапии назначают в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, через каждые 12 ч (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня (для больных с нормальной функцией почек); поддерживающая терапия - по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг массы тела ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Для профилактики ЦМВ инфекции у больных после трансплантации при начальной терапии назначают в/в инфузии в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч, через каждые 12 ч, на протяжении 7-14 дней (для больных с нормальной функцией почек); поддерживающая терапия - по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг массы тела ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Больным с почечной недостаточностью дозы следует корригировать, как показано в таблице. Клиренс креатинина можно рассчитать по креатинину сыворотки по следующей формуле: (140 - возраст [лет]) х масса тела (кг) для мужчин КК_ ;

• 0.814 х креатинин сыворотки (мкмоль/л) для женщин = показатель для мужчин х 0.85.

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. У больных с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или тромбоцитов - менее 25 000 клеток/мкл, или при уровне гемоглобина - менее 8 г/дл.

Поскольку у больных пожилого и старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир им следует назначать строго с учетом функции почек. Эффективность и безопасность ганцикловира у детей до 12 лет, в т.ч. при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, преимущества лечения должны превалировать над возможным риском.

Правила приготовления раствора

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.
2. Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат. Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей. Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 ч. Нельзя хранить в холодильнике.

Инструкция по обращению с препаратом

При контакте с препаратом следует соблюдать осторожность. Поскольку ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность. Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками.

Раствор Цимевена имеет щелочную реакцию (рН=11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают водой.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (физиологический раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы /глюкозы/, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется. Ганцикловир нельзя смешивать с другими в/в вводимыми препаратами. Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в течение 24 ч после приготовления. Инфузионный раствор следует хранить в холодильнике; не замораживать.