Тасигна (Tasigna)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой "NVR/TKI" красного цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.

нилотиниб гидрохлорида моногидрат 220.6 мг.

что соответствует содержанию нилотиниба 200 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).

Состав чернил: шеллак (Е904), спирт метилированный промышленный, железа оксид красный (Е172), n-бутанол вода очищенная, лецитин (Е322), антивспенивающее вещество ДС1510.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации.Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.

Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро - в течение первых 3 месяцев терапии (медиана - 2.8 мес) - и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Tmax препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей Cmax и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.

Распределение

Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.

Css нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная Css нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения Css нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Css отмечалось примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном применении.

Метаболизм

У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Показания

• лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Режим дозирования

Тасигну следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч), через 2 ч после еды. После применения Тасигны принимать пищу можно не ранее, чем через 1 час.

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой.

В случае пропуска очередной дозы, не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу Тасигны.

Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл следует:

1. Отменить Тасигну и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл;

2. Возобновить лечение Тасигной в течение 2 недель в дозе, применявшейся до прерывания терапии;

3. При сохранении цитопении уменьшить дозу Тасигны до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом препарата, терапию Тасигной следует прервать.

После исчезновения побочных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 400 мг 2 раза/ сут.

При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу Тасигны рекомендуется снизить до 400 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при применении Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.

Не имеется данных о применении препарата Тасигна у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН , с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).

Побочное действие

Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с применением препарата, были сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.

Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100 < 1/10) иногда (> 1/1000 < 1/100). Отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой. Частота развития нежелательных явлений, отмечаемых в более, чем в 5% случаев, представлена в скобках.

Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна -тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина. У пациентов отмечалось асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови. В отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреоидизм; частота неизвестна - гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром "сухого" глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.