Симулект (Simulect)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 1 фл. базиликсимаб 20 мг. Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат, натрия хлорид, сахароза, маннитол, глицин. Растворитель: вода д/и - 5 мл.

Клинико-фармакологическая группа: Специфический иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкина-2.

Фармакологическое действие

Специфический иммунодепрессант. Представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие свойствами антител мыши и человека (IgG1k), действие которых направлено против альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25), экспрессируемого на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами. Симулект специфически и с высоким аффинитетом (Kp 0.1 нм) связывается с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный рецептор интерлейкина-2, и таким образом предотвращает связывание интерлейкина-2, служащее сигналом для пролиферации Т-клеток. Полная и непрерывная блокада рецептора интерлейкина-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0.2 мкг/мл.

При уменьшении значения концентрации ниже указанной величины уровень экспрессии антигена CD25 возвращается к исходным величинам в течение 1-2 нед. Симулект не вызывает высвобождения цитокинов или миелосупрессии. Эффективность Симулекта в профилактике реакции отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой была показана при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

Результаты двух мультицентровых исследований продолжительностью 12 мес, в которых проводилось сравнение Симулекта и плацебо, показали, что применение Симулекта в сочетании с базовой иммуносупрессивной терапией циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами достоверно снижает число реакций острого отторжения трансплантата как через 6 мес после трансплантации (31% vs. 45%, p<0.001), так и через 12 мес (33% vs. 48%, p<0.001).

По такому показателю как выживание трансплантата через 6 и 12 мес после пересадки не было выявлено достоверных различий между Симулектом и плацебо (число случаев потери трансплантата через 12 мес составило 32 (9%) в группе пациентов, получавших Симулект, и 37 (10%) – в группе пациентов, получавших плацебо). Частота случаев острого отторжения трансплантата была значительно ниже у больных, получавших Симулект на фоне трехкомпонентной базисной иммуносупрессивной терапии.

Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых проведено сравнение Симулекта и плацебо, применявшихся на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн или микофенолат мофетил), свидетельствуют о том, что Симулект достоверно снижает частоту случаев острого отторжения через 6 мес после трансплантации (21% vs. 35%, p=0.005, точный метод Фишера, для подгруппы азатиоприна; или 15% vs. 27%, p=0.046, метод K-M, для подгруппы микофенолата мофетила). Число случаев потери трансплантата через 6 месяцев составило в группе Симулекта 6%, в группе плацебо – 10%. Обе группы имели сопоставимые профили нежелательных явлений. В одном рандомизированном, открытом, активно контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес было проведено изучение Симулекта в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG).

Пациенты в обеих группах получали также базовую иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами, микофенолата мофетилом и циклоспорином в форме микроэмульсии (в группе Симулекта циклоспорин назначали в ранние сроки, а в группе ATG/ALG его назначение было отсроченным). Через 12 мес после трансплантации частота случаев отторжения, подтвержденных биопсией, составила 19% в группе Симулекта и 20% - в группе ATG/ALG. В одном исследовании, проведенном у детей с впервые пересаженной почкой, Симулект назначали на фоне двухкомпонентной схемы (циклоспорин + глюкокортикоиды). Частота случаев острого отторжения составила 14.6% через 6 мес после трансплантации и 24.3% - через 12 мес после трансплантации.

Профиль нежелательных явлений, зарегистрированных в этом исследовании, практически не отличался от профиля тех нежелательных явлений, которые наблюдались в общей педиатрической популяции, перенесшей пересадку почки, а также тех явлений, которые были зарегистрированы в контролируемых клинических исследованиях, проведенных у взрослых пациентов, перенесших пересадку почки.

Из 339 пациентов, получавших Симулект и обследованных на наличие антиидиотипических антител, их образование было выявлено у 4 больных (1.2%). Из 172 пациентов, получавших Симулект в ходе клинического исследования, HAMA-ответ (то есть иммунный ответ на активное вещество препарата) был отмечен у 2 из 138 больных, не получавших муромонаб-CD3, и у 4 из 34 больных, получавших одновременно муромонаб-CD3. Имеющиеся в настоящее время клинические данные не исключают возможности применения муромонаба-CD3, равно как и других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител, у больных, получивших Симулект.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования с однократным и многократным введением препарата проводились у больных, перенесших трансплантацию почки. Суммарные дозы колебались от 15 мг до 150 мг.

Всасывание

После в/в 30-минутной инфузии препарата Симулект в дозе 20 мг Cmax базиликсимаба в сыворотке составляет 7.1±5.1 мг/л. Значения Cmax и AUC возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (вплоть до величины 60 мг, которая была максимальной изученной величиной).

Распределение

Vd при достижении равновесного состояния составляет 8.6±4.1 л. Распределение в различные области организма еще полностью не изучено. Эксперименты in vitro с использованием тканей человека показали, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.

Выведение

Конечный T1/2 составляет 7.2±3.2 сут. Общий клиренс составляет 41±19 мл/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У взрослых больных не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры, как Vd и клиренс. Также было показано, что T1/2 не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола и расовой принадлежности.

У взрослых пациентов, перенесших пересадку печени, фармакокинетические показатели были следующими: равновесный Vd 7.5±2.5 л, T1/2 4.1±2.1 сут, клиренс 75±24 мл/ч. На значение клиренса оказали влияние потеря препарата с асцитической жидкостью при дренировании брюшной полости и послеоперационное кровотечение. У этой категории больных более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации препарата в сыворотке (0.1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады IL-2Rα при данной дозировке Симулекта была такой же, как и у взрослых пациентов после пересадки почки.

Фармакокинетика

Симулекта у детей была изучена у 39 детей с впервые пересаженной почкой.

У детей в возрасте от 1 года до 11 лет (n=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0.44 до 1.2 м2 , равновесный Vd составил 4.8±2.1 л, T1/2 9.5±4.5 сут, общий клиренс 17±6 мл/ч. Значения Vd и клиренса у детей примерно на 50% ниже, чем у взрослых. В данной возрастной группе не отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетические параметры.

У подростков (возраст от 12 до 16 лет, n=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых пациентов и составили: равновесный Vd 7.8±5.1 л, T1/2 9.1±3.9 сут, клиренс 31±19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией препарата в сыворотке и степенью насыщения рецепторов была оценена у 13 детей и была сходной с соответствующим показателем у взрослых пациентов.

Показания

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов (взрослых и детей) с впервые пересаженной почкой.

Препарат применяют на фоне базисной иммуносупрессивной терапии циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами или на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии - циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикоиды и азатиоприн (либо микофенолат мофетил).

Режим дозирования

Симулект применяют в 2 введения. Первое введение проводят за 2 часа до трансплантации.

Введение

Симулекта возможно только в случае абсолютной уверенности в том, что пересадка будет проведена и пациенту будет назначена базовая иммуносупрессивная терапия. Второе введение Симулекта проводят через 4 дня после операции. От введения второй дозы следует воздержаться в случае потери (отторжения) трансплантата или в случае развития реакций повышенной чувствительности на введение первой дозы Симулекта.

Для взрослых рекомендуемая общая доза составляет 40 мг (два введения по 20 мг). Для детей с массой тела менее 35 кг рекомендуемая общая доза составляет 20 мг (два введения по 10 мг).

Детям с массой тела 35 кг и более Симулект назначают в суммарной дозе 40 мг (два введения по 20 мг). Имеются лишь ограниченные сведения о применении Симулекта при лечении лиц пожилого возраста , однако нет данных о необходимости изменения режима дозирования по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами. Рекомендации по приготовлению и введению раствора Симулекта Для приготовления раствора необходимо добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон с порошком Симулекта, затем следует осторожно потрясти флакон для растворения порошка.

Приготовленный раствор изотоничен, прозрачен, бесцветен, не содержит видимых включений, может слегка опалесцировать. Раствор следует использовать сразу после приготовления, но возможно хранение при комнатной температуре не более 4 часов или при температуре 2-8°С не более суток. Если в течение этого времени раствор не был использован, его следует уничтожить.

Раствор Симулекта вводят в/в струйно или капельно в течение 20-30 минут (после предварительного разведения в 50 мл или более 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы). Поскольку нет данных о совместимости Симулекта с другими веществами для в/в введения, его не следует смешивать с другими препаратами и всегда следует вводить при помощи отдельной системы. Проверена и установлена совместимость со следующими системами для инфузий: мешок для инфузий Baxter minibag NaCl 0.9%; системы для инфузий Luer Lock, H. Noolens; Sterile vented i.v. set, Abbott; Infusion set, Codan; Infusomat Braun; Infusiongerat R 87 plus, Ohmeda; Lifecare 5000 Plumset Microdrip, Abbott; Vented basic set, Baxter; Flashball device, Baxter; Vented primary administration set, Imed. Совместимость с другими системами, имеющимися в продаже, не проверялась.