Таксол (Taxol)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.

1 мл.паклитаксел 6 мг.

1 фл. паклитаксел 30 мг.

Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, неводный вязкий раствор.

1 мл. паклитаксел 6 мг.

1 фл. паклитаксел 100 мг.

Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “связок” микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

Распределение

После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 ч.

При проведении инфузии более 3 ч фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC увеличивались на 75% и 81% соответственно.

При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками составляет 89-98%.

Метаболизм

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Биотрансформация, вероятно, происходит в печени с образованием гидроксилированных метаболитов.

Выведение

T1/2 паклитаксела составляет 3-52.7 ч, а средние значения общего клиренса - от 11.6 до 24 л/час/м2; общий клиренс несколько уменьшается при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме.

Выводится преимущественно с желчью.

Средние значения общего выведения неизмененного паклитаксела с мочой варьируют от 1.3 до 12.6% введенной дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек или печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, при трехчасовом вливании препарата

Таксол в дозе 135 мг/м2 во время диализа, были в пределах интервала, определенного для больных, не находящихся на диализе.

Показания

Рак яичников:

терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;

терапия 2 линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы:

адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;

терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого:

в качестве терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.

Саркома Капоши:

в качестве терапии 2 линии саркомы Капоши, развившейся у больных СПИД.

Режим дозирования

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным до введения препарата Таксол следует провести премедикацию. Премедикация может включать дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин, циметидин в дозе 300 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения препарата Таксол.

Рак яичников:

больным, которым ранее не проводилась химиотерапия (1 линия), рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели;

больным, которым ранее проводилась химиотерапия (2 линия), рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

Рак молочной железы:

адъювантное лечение рака молочной железы проводится после стандартной комбинированной терапии. Рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Проводится 4 курса с интервалом 3 недели;

при терапии 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели;

при терапии 2 линии для лечения больных с метастатическим заболеванием молочной железы после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, Таксол следует вводить в дозе 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели; Немелкоклеточный рак легких:

в режиме комбинированной терапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч с последующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 каждые 3 недели;

в режиме монотерапии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.

У больных с солидными опухолями введение препарата не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической невропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20%.

Если Таксол применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.

Саркома Капоши у больных СПИД:

при терапии 2 линии рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД, рекомендуется: уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг; вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл; больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%; по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический фактор роста (G-CSF).

Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.

Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.

Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (приблизительно 25°C) и при комнатном освещении.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) наблюдается примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); тромбоцитопения (20%); выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).