Презиста (Prezista)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальные, с надписью "300 MG" на одной стороне и "ТМС114" - на другой. 1 таб. дарунавира этанолат 325.23 мг, что соответствует содержанию дарунавира 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа ( ВИЧ -1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 х 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды.

Следовательно, таблетки Презиста следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, тем самым, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

Распределение

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95%.

Метаболизм

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.

Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Показания

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь. Препарат Презиста всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Для взрослых рекомендуемая доза Презисты составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг 2 раза/сут) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.

Маловероятно, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации Презиста/ритонавир не требуется.

Побочное действие

Частота определения побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), иногда (> 0.1% и <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией Презиста/ритонавир.

• Со стороны обмена веществ: часто – гипертриглицеридемия; иногда - анорексия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто – головная боль; иногда - спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога, периферическая невропатия, гипестезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака.
• Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор; иногда - метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия.
• Со стороны органа слуха: иногда – головокружение.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия.
• Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель, икота.
• Со стороны костно-мышечной системы: иногда - артралгия, боли в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз. У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и редко - рабдомиолиз.
• Со стороны мочевыделительной системы: иногда - острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия.
• Со стороны репродуктивной системы: иногда – гинекомастия. Дерматологические реакции: иногда - липоатрофия, ночная потливость, экзема, алопеция, гипергидроз, макулопапулезная сыпь. Аллергические реакции: иногда - аллергический дерматит, токсикодермия, лекарственный дерматит; в единичных случаях - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
• Со стороны лабораторных показателей: побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией Презиста/ритонавир - повышение уровня ТГ (8.6%), амилазы (6.6%), общего холестерина (4.9%), ГГТ (3.8%), увеличение АЧТВ (3.6%), повышение уровня липазы (3.5%), АЛТ (2.4%), ACT (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% пациентов. Прочие: иногда – фолликулит, астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

• У данной категории пациентов лечение комбинацией Презиста/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С.