Пегасис (Pegasys)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 135 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.

Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 180 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат. Представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, который образуется при конъюгации бис-монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса.

В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пегинтерферона альфа-2а. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.

Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию Пегасисом происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, второе снижение наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/неделю повышает клиренс вируса и увеличивает частоту ответа в конце терапии по сравнению с терапией стандартными интерферонами. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2',5'-олигоаденилатсинтетаза. Максимальное увеличение активности 2',5'-олигоаденилатсинтетазы отмечается после однократного п/к введения 135 мкг или 180 мкг Пегасиса и сохраняется в течение 1 недели.

У лиц старше 62 лет и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК 20-40 мл/мин) значение и продолжительность активности 2',5'-олигоаденилатсинтетазы после однократной п/к инъекции Пегасиса меньше, чем у лиц более молодого возраста, клиническая значимость этого явления неизвестна. Хронический гепатит В В режиме монотерапии в течение 48 недель Пегасис эффективен при лечении взрослых пациентов с HBeAg положительным и HBeAg отрицательным/анти-HBeAg - положительным хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, определяемой по уровню ДНК HBV, повышенному уровню АЛТ и результатам биопсии печени, подтверждающими хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином (100 мг) и комбинацией Пегасис/ламивудин (180 мкг/100 мг). Уровень ДНК HBV измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий /мл).

Монотерапия Пегасисом пациентов с HBeAg положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HBeAg сероконверсии у 32% пациентов, по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК HBV ниже порога определения у 32% и 22% пациентов, нормализации уровня АЛТ у 41% и 28% пациентов, соответственно.

При монотерапии Пегасисом пациентов с HBeAg отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение ДНК HBV ниже порога определения) получен у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) у 59% и 44% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2-3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ при комбинации Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Пегасис эффективен в качестве моно- или комбинированной терапии с рибавирином при лечении взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), включая пациентов с компенсированным циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Вирусологический ответ представлят собой неопределяемый уровень РНК HCV, который измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HСV-test, версия 2 (порог определения 100 копий /мл эквивалентен 50 МЕ/мл), устойчивый вирусологический ответ представляет собой отрицательный результат через 24 недели (около 6 мес) после окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, пациентов с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии.

При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/неделю в течение 48 недель общий устойчивый вирусологический ответ отмечается у 28-39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, ранее не получавших лечение интерфероном, по сравнению с 11-19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн. МЕ/3 млн. ME в течение 48 недель. У больных без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином 1000/1200 мг/сут в течение 48 недель приводит к устойчивому вирусологическому ответу у 54% и 65% пациентов. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса.

В одном из исследований получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих исходных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирин 800 мг/сут в течение 24 недель у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенным уровнем АЛТ и гистологическим диагнозом ХГС, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2 и 3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно).

Комбинация Пегасиса 180 мкг/нед. и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65% и 47% пациентов с генотипом 1 вируса (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства больных, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако показатель АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК HCV. Вне зависимости от нормализации АЛТ определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрировано в отношении гистологического ответа, включая пациентов с циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Препарат обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/неделю и рибавирином 800 мг/сут в течение 48 недель у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС устойчивый вирусологический ответ отмечен у 29% пациентов с генотипом 1 вируса, у 62% пациентов с генотипом 2 и 3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14%, 36%, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7%, 20%, 12% при терапии интерфероном альфа-2а 3 млн. ME 3 раза в неделю и рибавирином 800 мг/сут соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются.

Всасывание

Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, Cmax в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. После однократного п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24-48 ч. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Концентрация препарата снижается при его п/к введении в область плеча.

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Vd в равновесном состоянии после в/в введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в кровотоке и распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.

Метаболизм

Метаболизм представляет собой основной механизм клиренса неизмененного пэгинтерферона альфа-2а. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью.

Выведение

Выводится преимущественно почками, в т.ч. в виде метаболитов. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После в/в введения терминальный T1/2 - 60 ч, по сравнению с 3-4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения терминальный T1/2 - около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T1/2 после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание пэгинтерферона альфа-2а. При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение AUC и Cmax. В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а у больных хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.

У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, и сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение Cmax и Cmin составляет 1.5-2. Концентрация пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживается в течение всей недели (168 ч) после введения.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Не выявлено связи между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (КК от 20 до 100 мл/мин).

У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Несмотря на снижение начальной дозы и степень тяжести почечной недостаточности, необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и при возникновении побочных реакций снижение дозы Пегасиса.