Паклитаксел-Лэнс (Paclitaxel-Lans)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой, вязкой жидкости. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 30 мг. Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой, вязкой жидкости. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой, вязкой жидкости. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 260 мг. Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.

Фармакологическое действие

Паклитаксел-ЛЭНС является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика

Всасывание

При в/в введении паклитаксела в течение 3 ч в дозе 135 мг/м Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл. При в/в введении паклитаксела в течение 24 ч в дозе 135 мг/м Cmax составляет 195 нг/мл и AUC - 6300 нг/ч/мл, соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24-часовом - на 87% и 26%, соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний Vd -198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. При повторных инфузиях не кумулирует.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита 6-α-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-α, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/кв.м.

Показания

• комбинированная с цисплатином терапия первой линии пациентов с распространенной формой или остаточной опухолью (>1 см) рака яичников после лапаротомии;
• терапия второй линии при метастазах рака яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата;
• рак молочной железы при наличии пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение);
• терапия первой линии после рецидива рака молочной железы, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии;
• терапия второй линии при метастатическом раке молочной железы после неэффективной стандартной терапии;
• комбинированная с цисплатином терапия первой линии пациентов с немелкоклеточным раком легких, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии;
• терапия второй линии при саркоме Капоши у пациентов с СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

Режим дозирования

Паклитаксел-ЛЭНС вводится в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели. Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС для лечения саркомы Капоши у пациентов с СПИД составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации: при раке яичников и немелкоклеточном раке легких с цисплатином, при раке молочной железы с доксорубицином.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем пациентам должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов.

Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС. Введение препарата Паклитаксел-ЛЭНС не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл крови.

Пациентам, у которых после введения Паклитаксела-ЛЭНС наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм3 в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-ЛЭНС следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паклитаксел-ЛЭНС следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Побочное действие

• Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер. Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом, гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение (реже) АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов, тромбофлебит.
• Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, лучевой пневмонит у пациентов, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической артериальной гипотензией.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор, увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще ACT), ЩФ, билирубина в сыворотке крови; единичные случаи - острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия. Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Дерматологические реакции: алопеция; редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа. Аллергические реакции: в первые часы - реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком; единичные случаи - озноб, боли в спине. Прочие: астения, общее недомогание.

Противопоказания

• исходное содержание нейтрофилов <1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов <1000/мкл при саркоме Капоши у пациентов с СПИД;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.

С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (<100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмии.

Беременность и лактация

Паклитаксел-ЛЭНС противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Пациентам во время лечения Паклитакселом-ЛЭНС и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять препарат при печеночной недостаточности.

Особые указания

Применение Паклитаксела-ЛЭНС должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем пациентам должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов.