Майфортик (Myfortic)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой светло-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями и маркировкой "C" на одной стороне. 1 таб. микофеноловая кислота (в форме натриевой соли) 180 мг. Вспомогательные вещества: повидон (К30), кросповидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, этанол с 5% изопропанолом. Состав оболочки: гипромеллозы фтолат, титана диоксид, железа оксид желтый, индиготин.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой серовато-розового цвета, овальной формы, с маркировкой "СТ" на одной стороне. 1 таб. микофеноловая кислота (в форме натриевой соли) 360 мг. Вспомогательные вещества: повидон (К30), кросповидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллозы фтолат, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.

Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Майфортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo. Подавление пролиферации Т- и В-лимфоцитов Майфортиком дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь микофенолат натрия (МФК) интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия Cmax МФК достигается приблизительно через 1.5-2 ч. В исследованиях in vitro было показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Майфортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной кислой среде желудка.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, а биодоступность – 72%. В диапазоне доз от 180 мг до 2160 мг фармакокинетика МФК имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме Майфортика натощак не отличалась от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий).

Однако при этом Cmax МФК уменьшается на 33%. Распределение Vd МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82% соответственно.

При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

Метаболизм МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Майфортика метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.

Выведение

T1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс – 8.6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1%) - в неизмененном виде. T1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс – 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Майфортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Майфортика. Значения фармакокинетических параметров Майфортика при приеме однократной дозы позволяют предсказывать возможные значения этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и Cmax МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляли приблизительно 50% от значений, определенных спустя 6 мес после трансплантации. Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Майфортика у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии.

Фармакокинетика

МФК не зависит от функции почек. AUC ГМФК при нарушении функции почек, напротив, увеличивается; так у пациентов с анурией значения AUC ГМФК примерно в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности концентрация свободной МФК в плазме крови может значительно увеличиваться, что, вероятно, обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови.

У пациентов с алкогольным циррозом печени не было отмечено влияния этого заболевания на реакции глюкуронирования МФК. Наличие или отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику МФК может зависеть от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы, или прочее). Опыт применения Майфортика у детей ограничен. Значения Cmax и AUC МФК у детей по сравнению со взрослыми пациентами характеризовались большей вариабельностью.

При применении Майфортика у детей в разовой дозе 450 мг/м2 AUC МФК была выше, чем аналогичный показатель у взрослых при приеме обычной разовой дозы 720 мг. Среднее значение клиренса МФК составило около 7.7 л/ч/м2.

Можно ожидать, что при дозе Майфортика, равной 200-300 мг/м2, AUC МФК составит от 30 до 50 мкг × ч/мл. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола больных не обнаружено. На основании предварительных данных исследований предполагается, что концентрация МФК клинически значимо не изменяется с возрастом.

Показания

• профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая. Майфортик можно принимать натощак или вместе с приемом пищи. Терапию Майфортиком у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 48 ч после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таб. по 180 мг или 2 таб. по 360 мг) 2 раза/сут, суточная доза - 1440 мг.

У больных, получающих мофетила микофенолат в дозе 2 г/сут, ММФ может быть заменен на Майфортик в дозе 720 мг 2 раза/сут. Коррекции режима дозирования у пожилых больных не требуется.

У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы Майфортика не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 25 мл/мин/1.73 м2).

У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, связанными с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозы Майфортика. Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.

Побочное действие

Следующие нежелательные явления наблюдались в ходе двух исследований безопасности Майфортика и ММФ у 423 пациентов с недавно пересаженной почкой, не получающих ранее поддерживающую терапию (пациенты с почечным трансплантатом de novo), и у 322 пациентов с пересаженной почкой, получающих ранее поддерживающую терапию. Частота развития нежелательных явлений была одинакова в обеих группах пациентов.

При применении Майфортика в сочетании с циклоспорином и глюкокортикостероидами очень часто (≥10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения и диарея. Злокачественные новообразования.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в т.ч. МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности, кожи.

Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у двух пациентов с почечным трансплантатом de novo (0.9 %) и у двух пациентов (1.3 %) с пересаженной почкой, получающих поддерживающую терапию в течение периода до 1 года; немеланомные карциномы кожи развились у 0.9% с почечным трансплантатом de novo и у 1.8 % пациентов с пересаженной почкой, получающих ранее поддерживающую терапию Майфортиком в течение периода до 1 года; другие злокачественные новообразования развились у 0.5 % пациентов с с почечным трансплантатом de novo и у 0.6 % пациентов с пересаженной почкой, получающих поддерживающую терапию.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У больных с недавно пересаженной почкой, получавших в течение 1 года Майфортик в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически, виремией или клиническими данными) отмечалась у 21.6% больных с недавно пересаженной почкой и у 1.9% больных со стабильно функционирующим трансплантатом на длительной поддерживающей терапии. Ниже приведены нежелательные явления, выявленные на фоне приема Майфортика в дозе 1440 мг/сут в течение 12 мес в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в ходе двух клинических исследований у пациентов с почечным трансплантатом de novo и у пациентов с пересаженной почкой, получавших ранее поддерживающую терапию. Эти явления имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом Майфортика. Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); иногда (≥0.1% и <1%) редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения). Инфекции и инвазии: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей; иногда - раневые инфекции, сепсис, остеомиелит*.

• Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения; часто - анемия, тромбоцитопения; иногда - лимфоцеле*, лимфопения*, нейтропения, лимфаденопатия*.
• Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - нарушение сна*, бредовое восприятие*, тремор, бессонница*.
• Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; иногда - "застойное" легкое*, стридор.