Крестор (Crestor)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522 10" на одной стороне и насечкой на другой стороне. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522 20" на одной стороне. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 20 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "ZD4522" на одной стороне и "40" - на другой. 1 таб. розувастатин (в форме кальциевой соли) 40 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерола триацетат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), вода очищенная.

Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат.

Фармакологическое действие

Гиполипидемический препарат, является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Xc). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Xc и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Крестор снижает повышенное содержание Xc-ЛПНП, общего холестерина, ТГ, повышает содержание Xc-ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-1 (АпоА-1), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии Крестором, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме. Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расы, пола или возраста (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолестеринемией).

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень Хс-ЛПНП достигает значений < 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов).

После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение уровня Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень Хс-ЛПНП < 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня Хс-ЛПНП составляет 22%. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой в отношении содержания Хс-ЛПВП. Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ИБС, еще не завершены.

Фармакокинетика

Всасывание

Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение

Розувастатин накапливается преимущественно в печени. Vd - примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Биотрансформируется в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T1/2 - примерно 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у японских и китайских пациентов, проживающих в Азии, показали приблизительно двукратное увеличение средних значений AUC, по сравнению с показателями у европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп пациентов не выявил клинически значимых различий среди европейцев, латиноамериканцев, чернокожих или афроамериканцев.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметила существенно не меняется.

• У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
• У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличения T1/2 розувастатина (пациенты с баллом 7 и ниже по шкале Чайльд-Пью).
• У 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайльд-Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайльд-Пью отсутствует.

Показания

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой холестеринснижающей терапии или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.

• При необходимости приема препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку 10 мг. До начала терапии Крестором пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов. Рекомендуемая начальная доза Крестора для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут.
• При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.

В случае необходимости через 4 недели доза может быть увеличена. После приема в течение 4 недель дозы, превышающей рекомендуемую начальную, последующее ее повышение до 40 мг можно проводить только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно при семейной гиперхолестеринемии) в случае неэффективности препарата в дозе 20 мг и под контролем врача в специализированных клиниках.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к специалистам. После 2-4 недельной терапии и/или при повышении дозы Крестора необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости требуется коррекция дозы. Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

Для пациентов азиатской расы рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Для пациентов, предрасположенных к миопатии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг.

Побочное действие

Оценка частота возникновения побочных реакций: часто (1%, 10%), иногда (0.1%, 1%), редко (0.01%, 0.1%), очень редко (0.01%).

Аллергические реакции: иногда – крапивница; редко - ангионевротический отек.

• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия.
• Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боли в животе; редко – незначительное, бессимптомное, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит. Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь.
• Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия; редко - миопатия, рабдомиолиз, артралгия. Дозозависимое повышение уровня КФК наблюдается у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин.