Граноцит 34 (Granocyte 34)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде белой лиофилизированной массы или порошка. 1 фл. ленограстим 33.6 млн.МЕ (263 мкг). Вспомогательные вещества: D-маннитол, полисорбат 20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, хлористоводородная кислота (до pH 6.5). Растворитель: вода д/и (1 мл). Клинико-фармакологическая группа: Стимулятор лейкопоэза.

Фармакологическое действие

Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (белок из группы цитокинов). Оказывает стимулирующее и дифференцирующее действие на клетки-предшественники нейтрофильного ряда, что приводит к значительному нарастанию числа активных нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 ч.

Существует прямая зависимость между нейтрофильным ответом и концентрацией препарата в плазме крови. Повторные введения препарата вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью.

Граноцит способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к выходу в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови как самих пациентов, так и здоровых доноров и в/в введены больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели Граноцита зависят от дозы препараты и продолжительности его введения.

Всасывание

При повторном введении (в/в и п/к) Cmax пропорциональна введенной дозе. При использовании рекомендуемой дозы биодоступность препарата составляет 30%. При повторном двукратном введении препарата не выявлено его кумуляции.

Распределение

Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч. Vd - примерно 1 л/кг.

Метаболизм

Ленограстим биотрансформируется до пептидов.

Выведение

T1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы.

Показания

• для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
• для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• для мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Режим дозирования

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозах из расчета 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м2 поверхности тела, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии.

Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя.

Длительность непрерывного применения препарата не должна превышать 28 дней. Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней. Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34+-клеток.

У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток ≥2х106 CD34+-клеток/кг массы тела.

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3х106 CD34+-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев. Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось.

В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Правила приготовления раствора для инъекций

Содержимое 1 ампулы растворителя (1 мл воды для инъекций) следует добавить во флакон с лиофилизированным порошком. Осторожно перемешать до полного растворения (около 5 сек). Сильно не встряхивать. Набрать в шприц необходимое количество раствора и ввести п/к.

Для в/в применения полученный раствор следует разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн.МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Вводится в/в капельно в течение 30 мин. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Побочное действие

При применении Граноцита у здоровых доноров наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17%, астения у 11%, боли в животе у 6% лиц.

Также сообщалось о развитии фарингитов у 7% и ларингитов у 6% лиц. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров. Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга такие побочные эффекты как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита.

Влияние Граноцита на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено.

При применении Граноцита при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.

При появлении на фоне применения Граноцита таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита.

Противопоказания

• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• первично выявленный острый миелобластный лейкоз у больных не старше 55 лет с благоприятными цитогенетическими прогностическими признаками;
• повышенная чувствительность к основному действующему веществу или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Противопоказано применение Граноцита при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Особые указания

Лечение Граноцитом должно проводиться под наблюдением врача-онколога (гематолога). Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда. Не установлена эффективность и безопасность Граноцита при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит назначать не следует.

Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза. Влияние Граноцита на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз установлено не было. Граноцит должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли после лечения Г-КСФ. Ни у одного из 174 пациентов, получавших Граноцит в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) по поводу пересадки костного мозга, количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл.