Гемзар (Gemzar)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета. 1 фл. гемцитабин (в форме гидрохлорида) 200 мг Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета.

1 фл. гемцитабин (в форме гидрохлорида) 1 г.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов.

Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное.

Выведение

T1/2 колеблется от 32 до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% дозы, введенной в/в, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 до 90 л/ч/м2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением препарата показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

• немелкоклеточный рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак мочевого пузыря;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• рак шейки матки.

Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местно-распространенном мелкоклеточном раке легкого, местно-распространенном рефрактерном раке яичка и раке желчевыводящих путей.

Режим дозирования

Гемцитабин вводится в/в капельно в течение 30 мин. При немелкоклеточном раке легкого (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

При раке молочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата – 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят до гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

При раке мочевого пузыря (местно-распространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Для внутрипузырного введения рекомендованная доза препарата – 2000 мг. Для получения раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл. Экспозиция препарата составляет 60 мин. Вводят один раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.

При эпителиальном раке яичников (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата – 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

При раке поджелудочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии при местно-распространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводятя после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местно-распространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо введение препарата отложено в соответствии со следующей схемой. Данных, доказывающих, что у лиц пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и период полувыведения с возрастом изменяются.

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Применение гемцитабина у детей не изучалось. Правила приготовления раствора для инфузий В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее чем 5 мл, и 1 г – в не менее чем 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочное действие

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); иногда (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).

• Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко – тромбоцитоз.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение уровня билирубина.
• Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – легкая протеинурия и гематурия; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови).

Дерматологические реакции: часто- сыпь, зуд, алопеция.

• Со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто - кашель, ринит; иногда - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение АД, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.
• Со стороны ЦНС: часто - головная боль, сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто – гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда – отечность лица; очень редко – анафилактические реакции.

Противопоказания

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.