Алимта (Alimta)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

1 фл. пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата) 500 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (для установления необходимого уровня pH).

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антифолат.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС, ГАРФТ.

Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Распределение

В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.

Метаболизм

Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.

Выведение

В первые 24 ч после введения 70-90% выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.

Показания

• злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины;
• немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого) в качестве терапии 2 линии.

Режим дозирования

Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии в течение 2 ч приблизительно через 30 мин после введения Алимты в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения препарата

Алимта Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, и применение в таких дозах следует продолжать во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.

Рекомендации по снижению дозы препарата

Алимта Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3.

Гематологическая токсичность

Коррекция дозы

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥ 3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) введение Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени. Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют.

Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

У пациентов с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов). Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более, чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида. Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Далее необходимо дополнительное разведение.

Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета. Т.к. Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто - ≥10%, часто - ≥1% и <10%, иногда - < 1% и ≥ 0.1%, редко - ≤ 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

• Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (12.1-15.2%/4.2-5.4%), нейтропения (14.7-10.9%/8.2-5.3%), анемия (14.9-19.2%/3.3-4.2%); часто - тромбоцитопения (7.0-8.3%/1.9-2.3%).
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (30.9-39.2%/2.6%), рвота (19.6-16.2%/1.5-2.1%), анорексия (18.6-21.9%/1.4-1.9%), стоматит/фарингит (14.7-15.4%/0.7-1.1%), диарея (12.8-15.2%/0.4-0.9%), повышение уровня АЛТ (7.9-15.6%/1.9-7.0%) и АСТ (6.8-13.1%/1.1-4.4%); часто - запоры, боль в животе. Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (14-15.9%/0-0.2%); часто - кожный зуд, алопеция; иногда - многоформная эритема.
• Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.
• Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34%/4.7-5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто - ≥10%, часто - ≥1% и <10%, иногда - < 1% и ≥ 0.1%, редко - ≤ 0.1%.

В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

• Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (53.0%/14.9%), нейтропения (56.0%/23.%), анемия (33.0%/5.6%), тромбоцитопения (23.2%/5.4%).
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (82.1%/11.9%), рвота (56.5%/10.7%), анорексия (26.6%/2.4%), стоматит/фарингит (23.2%/3.0%), диарея (16.7%/3.6%), запор (21.0%/0.8%); часто - диспепсия, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).

• Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия (10.1%/0%); часто - нарушение вкуса; иногда - моторная невропатия.
• Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение уровня креатинина (10.7%/0.8%), снижение КК (16.1%/0.6%); часто - почечная недостаточность.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - аритмия.
• Со стороны дыхательной системы: часто - боли в грудной клетке.