Акласта (Aclasta)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный. 100 мл золедроновой кислоты моногидрат 5.33 мг, что соответствует содержанию золедроновой кислоты безводной 5 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат.

Фармакологическое действие

Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат. Золедроновая кислота относится к классу аминобисфосфонатов, действует преимущественно на кость, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани.

После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

При применении Акласты у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее - 2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении Акластой достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%. При лечении Акластой относительный риск развития невертебральных переломов любой локализации, (включая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33% соответственно. При применении Акласты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани поясничных позвонков, бедренной кости в целом, шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6.9%, 6% , 5% и 3.2%, соответственно.

На фоне терапии Акластой в течение 1 года у больных с остеопорозом наблюдалось снижение уровня костного изофермента ЩФ, N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузного уровня. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови уровня маркеров ремоделирования кости.

Применение Акласты в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у женщин в постменопаузе с остеопорозом и переломами позвонков.

При лечении Акластой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация уровня костного обмена и концентрации ЩФ в плазме крови. Препарат также высоко эффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет).

Выраженное уменьшение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения Акласты в дозе 5 мг сравнимо с анальгетическим эффектом ризедроната в дозе 30 мг/сут.

У пациентов с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной кости, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.

На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) кости, не вызывая образования волокнистой кости и аберрантной аккумуляции остеоида. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на кость сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузий Акласты концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузий, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% от пика после 4 ч и на менее чем 1% от пика после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Cmax. Золендроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с T1/2 0.24 ч (α-фаза) и 1.87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (α- и β-фазы) в плазме крови возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается метаболизму, выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Показано, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет соответственно 36% и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузий, но не влияет на биодоступность.

Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43-55%) и не зависит от ее концентрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование.

Небольшое наблюдаемое увеличение биодоступности (30-40%) при нарушении функции почек от легкой до умеренной степени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек позволяют считать, что нет необходимости корректировать дозы золедроновой кислоты при легком (КК 50-80 мл/мин) и умеренном (КК 30-50 мл/мин) нарушении функции почек.

Показания

• постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и невертебральных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
• костная болезнь Педжета.

Режим дозирования

Препарат вводят в виде в/в инфузий. Перед введением Акласты следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов, получающих терапию диуретиками. Для лечения постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза Акласты составляет 5 мг (1 флакон - 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациентки с постменопаузным остеопорозом.

Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное в/в введение препарата в дозе 5 мг. Т.к. костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена, всем пациентам с этим заболеванием рекомендуется принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения Акласты.

Повторное лечение Акластой костной болезни Педжета. После первого введения Акласты наблюдается длительный период ремиссии. В настоящее время специальных данных по проведению повторного лечения костной болезни Педжета не имеется. Однако возможность повторного введения Акласты может быть рассмотрена в случае обнаружения у больных рецидива заболевания на основании следующих критериев: отсутствие нормализации уровня сывороточной ЩФ, повышение ее уровня в динамике, а также наличия клинических признаков болезни Педжета, обнаруживаемых при медицинском обследовании спустя 12 месяцев после введения первой дозы Акласты.

Пациентам с нарушениями функции почек при КК > 30 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата. Акласту не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК< 30 мл/мин) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у этой категории пациентов.

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Поскольку биодоступность, распределение и выведение имеют сходный характер у больных пожилого возраста и более молодых пациентов, пожилым пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозы препарата.

Правила проведения инфузии

При подготовке и проведении инфузий следует соблюдать правила асептики.

Раствор Акласты не следует смешивать или вводить одновременно с любыми другими лекарственными препаратами. Для введения раствора Акласты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Введение препарата следует проводить с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин. После вскрытия флакона раствор химически и физически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Раствор Акласты желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч. В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Побочное действие

Наиболее часто отмечались следующие нежелательные реакции длительностью обычно не более 3 дней после введения препарата: лихорадка (18.1%), миалгии (9.4%), гриппоподобный синдром (7.8%), артралгии (6.8%), головная боль (6.5%). Большинство указанных реакций были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата пациенткам с постменопаузным остеопорозом выраженность нежелательных реакций значительно уменьшалась.

Оценка частоты развития нежелательных реакций, возможно связанных с применением препарата: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000).