Адельфан-Эзидрекс (Adelphane-esidrex)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки 1 таб. резерпин 100 мкг дигидралазина сульфат (гидратированный) 10 мг гидрохлоротиазид 10 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, динатрия эдетат.

Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат.

Фармакологическое действие

Адельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняющих антигипертензивные эффекты друг друга.

Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно продолжительный период времени.

Истощение запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное АД и ЧСС. Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект. Резерпин истощает и запасы других нейромедиаторов, в т.ч. серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия. После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.

Дигидралазина сульфат - артериальный вазодилататор, снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает ОПСС. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени - в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не носит выраженного характера, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса. Расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса.

Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик - действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na+Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и/или скорости поступления ионов натрия и воды в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода.

У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после однократного применения гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийуреза зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффекты начинаются через 1-2 ч, достигают максимума через 4-6 ч и продолжаются в течение 10-12 ч. Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон.

При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения ОПСС. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы и увеличение активности ренина плазмы.

Фармакокинетика

Всасывание

Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность составляет 50%. Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови дигидралазин находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразоновых веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Примерно 10% дигидралазина находится в плазме крови в форме гидралазина. Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-80%. Tmax в плазме крови - 1.5-3 ч. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При регулярном приеме дигидралазина его фармакокинетика не изменяется.

Распределение

Относительный Vd резерпина составляет в среднем 9.1 л/кг (колебания от 6.4 до 11.8 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины). Гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови - 40-70%. Vd в конечной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).

Метаболизм

Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота. Дигидралазин метаболизируется в значительной степени путем окисления (с образованием гидразонов) и ацетилирования. Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень малой степени. Его единственным обнаруженным в следовых количествах метаболитом является 2-амино-4-хлоро-М-бензендисульфонамид.

Выведение

Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в две фазы: T1/2 в α-фазе составляет 4.5 ч; T1/2 в β-фазе - 271 ч. Среднее значение T1/2 неизмененного вещества составляет 33 ч. Общий клиренс резерпина составляет в среднем 245 мл/мин. В течение первых 96 ч после приема внутрь 8% дозы выводится почками, главным образом в виде метаболитов, и 62% - через кишечник, преимущественно в неизмененном виде. T1/2 неизмененного дигидралазина составляет в среднем 4 ч. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл/мин. После приема внутрь около 46% принятой дозы выводятся в течение 24 ч, преимущественно в виде метаболитов, в основном через кишечник. Около 0.5% принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества.

Выведение гидрохлоротиазида из плазмы двухфазно: T1/2 в α-фазе составляет 2 ч, T1/2 в β-фазе - около 10 ч. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. В целом 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у пожилых больных, по-видимому, связано со снижением функции почек. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается. У пожилых больных и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы Адельфана-Эзидрекс могут быть ниже, чем у более молодых больных с нормальной функцией почек.

У больных с нарушениями функции почек и/или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина. У больных с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что однако компенсируется увеличением его выведения через кишечник. В этих случаях во избежание кумуляции резерпина в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между приемами, с учетом динамики АД и переносимости.

Показания

• артериальная гипертензия.

Режим дозирования

Препарат принимают во время еды и запивают водой. Дозу препарата следует подбирать индивидуально.

Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно (не чаще чем через каждые 2-3 недели) повышать, в зависимости от ответа больного на лечение. Суточная доза составляет обычно 1-3 таб. Максимальная суточная доза - 3 таб. Кратность приема препарата - 2-3 раза/сут.

Если адекватного контроля артериального давления достичь не удается, следует пересмотреть лечение и, возможно, перейти на препарат другой фармакологической группы (бета-адреноблокатор, блокатор медленных кальциевых каналов, ингибитор АПФ).

У больных пожилого возраста, а также у больных с нарушением функции печени разовую дозу препарата или интервал между его назначениями следует устанавливать с осторожностью, с учетом требуемого клинического ответа на лечение и переносимости.

Побочное действие

Компоненты Адельфана-Эзидрекс присутствуют в нем в более низких дозах, по сравнению с дозами тех же препаратов, назначаемых для лечения артериальной гипертензии по отдельности. Тем не менее могут наблюдаться следующие нежелательные явления, которые характерны для отдельных компонентов препарата.

Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие "часто" употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более чем у 10% пациентов; понятие "иногда" - у 1-10%, понятие "редко" - у 0.001-1%, понятие "в отдельных случаях" - менее чем у 0.001% пациентов.

Резерпин

• Со стороны ЖКТ: иногда - диарея, сухость во рту, повышение секреции желудочного сока, повышенное слюноотделение; редко - тошнота, рвота, повышение аппетита, язвообразование; в отдельных случаях - желудочно-кишечное кровотечение.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - синусовая брадикардия, отеки; редко - аритмии, боли за грудиной, позволяющие предположить стенокардию, ортостатическая гипотензия, приливы крови к лицу; в отдельных случаях - обморок, сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения.
• Со стороны органов дыхания: иногда - отек слизистой оболочки носа, одышка; в отдельных случаях - носовое кровотечение.
• Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, депрессия, раздражительность, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость; редко - экстрапирамидные нарушения (включая паркинсонизм), головная боль, состояние тревоги, нарушение концентрации внимания, ступор, нарушение ориентации; в отдельных случаях - отек головного мозга.
• Со стороны мочеполовой системы: редко - нарушение потенции и эякуляции; в отдельных случаях - дизурия, гломерулонефрит.
• Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: иногда - увеличение массы тела; редко - повышение секреции пролактина; галакторея, гинекомастия; в отдельных случаях - набухание молочных желез.
• Со стороны органов чувств: иногда - затуманивание зрения, гиперемия конъюнктивы, слезотечение; в отдельных случаях - нарушения слуха.
• Прочие: редко - экзема, зуд, снижение либидо; в отдельных случаях - пурпура, анемия, тромбоцитопения.