Хронический лимфолейкоз (хронический лимфоидный лейкоз)

Связь возникновения заболевания, преимущественно у лиц старше 50 лет, случаи семейного ХЛЛ и других лимфопролиферативных заболеваний у родственников разных поколений или выявление их у нескольких членов семьи - факты, свидетельствующие о наличии генетических факторов в развитии заболевания.

Большинство случаев этого заболевания - В-клеточные формы. Патологические лимфоидные элементы при этом заболевании происходят из одной клетки-предшественницы, большинство из них содержит моно-клональный цитоплазматический иммуноглобулин.

При ХЛЛ В-лимфоциты не дифференцируются до образования плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, поэтому у больных тяжело протекают инфекционные заболевания, часто являющиеся причиной смерти. Наряду с нарушением антителообразования в крови больных снижен титр комплемента, в меньшей степени - 0-лизинов.

Недостаточное количество и функциональная неполноценность Т-лимфоцитов обусловливают частоту некоторых вирусных заболеваний, тяжелые реакции на оспопрививание. Нарушение иммунологического гомеостаза является причиной аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, выявляемых при ХЛЛ в 13-15% случаев. Возможно, этим обусловлена и высокая частота развития рака при ХЛЛ. Наконец, функционально инертные лимфоциты при типичном ХЛЛ, имея очень длинный жизненный цикл (месяцы, годы), накапливаются в паренхиматозных органах и органах кроветворения, нарушая их функцию.

Наряду с типичным ХЛЛ выделяют его варианты - пролимфоцитарный, преимущественно спленомегалический, костномозговой, волосатоклеточный, опухолевый, Т-клеточный.

Типичный вариант ХЛЛ. Первыми признаками, позволяющими заподозрить это заболевание, является увеличение числа лейкоцитов крови до 10-15*10⁹/л, 60-80% которых составляют малые лимфоциты. В последующие годы абсолютный лимфоцитоз крови увеличивается, иногда он достигает 2*10¹²/л.
В большинстве случаев выявляется генерализованное системное увеличение периферических, внутригрудных и забрюшинных лимфатических узлов. Консистенция их плотная, размеры варьируют.

Степень выраженности анемии может не зависеть от давности заболевания - у 40% больных уже на первом году болезни обнаруживают различной степени анемию. Характер ее различен. Аутоиммунный гемолиз подтверждается в большинстве случаев положительной прямой пробой Кумбса и эффектом, вызванным применением глюкокортикоидных гормонов. Развитие так называемого скрытого гемолиза можно заподозрить по уменьшению времени циркуляции меченных радиоизотопами эритроцитов, что чаще наблюдается при анемии, сочетающейся со значительным увеличением селезенки.

Положительные результаты спленэктомии в подобных случаях демонстрируют роль спленомегалии в развитии анемии. Гистологическим подтверждением повышенного разрушения эритроцитов, связанного с нарушением микроциркуляции элементов крови в значительно увеличенной селезенке, является обнаруживаемый в ней гемосидероз.

Анемия, обусловленная в основном лейкозной инфильтрацией костного мозга, как правило, развивается на 3-6-м году заболевания. Она характеризуется отсутствием признаков гипергемолиза (низкое содержание билирубина сыворотки, уробилина мочи, ретикулоцитопения). Эффект от противоанемической, гормональной терапии незначительный. Анемия обычно сочетается с гиперлейкоцитозом и тромбоцитопенией, с прогрессирующим увеличением размеров селезенки, что может указывать на наличие нарушений в ней микроциркуляции. Нередко возникает аутоиммунная тромбоцитопения с выраженным геморрагическим синдромом, купирующимся приемом глюкокортикоидных гормонов. Сочетание гипергемолиза с тромбоцитопенией аутоиммунного генеза описывается в литературе как синдром Фишера - Ивенса. Тромбоцитопения может быть и результатом лейкозной инфильтрации костного мозга.

Пролимфоцитарный (морфологически атипичный) вариант встречается редко. Наряду со случаями, характеризующимися преимущественной спленомегалией и гиперлейкоцитозом, реже наблюдаются варианты со значительной гиперплазией лимфатических узлов. В крови, костном мозге, лимфатических узлах выявляют до 50-60% клеток, имеющих большие, чем лимфоцит, при типичной форме ХЛЛ размеры, более широкую цитоплазму и ядро с довольно грубым хроматином, содержащее нуклеолу. Характерных цитохимических особенностей у этих клеток нет. При иммунологических исследованиях морфологически атипичных клеток отмечается высокая плотность поверхностных иммуноглобулинов, чаще М- или D-типа. Кроме того, процент лимфоцитов, образующих розетки с эритроцитами мыши, меньше, чем при типичном варианте хронического лимфоидного лейкоза. Таким образом, патологический пул лимфоидных элементов состоит из иммунологически более зрелых лимфоидных элементов, чем при типичном В-варианте хронического лимфоидного лейкоза.

Для опухолевого варианта характерен выраженный рост лимфатических узлов различной локализации (в том числе средостения) при относительно невысоком лимфоцитозе крови (10-20*10⁹). Обращает на себя внимание сравнительно молодой возраст больных. Несмотря на выраженную инфильтрацию костного мозга, отмечена относительная сохранность миелопоэза. В отпечатках лимфатических узлов обнаруживают большее, чем при типичной форме, количество бластных форм, а также лимфоидных элементов с базофилией цитоплазмы.

Спленомегалический вариант, встречающийся менее чем в 5% случаев, характеризуется преимущественной спленомегалией, отсутствием гиперплазии или умеренным увеличением лимфатических узлов, сублейкеми-ческим лимфоцитозом. Диффузный тип лимфатической инфильтрации костного мозга отличает этот вариант от лимфоцитомы селезенки.

Костномозговой вариант. Отсутствует увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки. Наблюдается глубокая панцитопения, обусловленная диффузной инфильтрацией костного мозга малыми лимфоцитами с плотным хроматином ядра. Анемия с трудом купируется трансфузиями эритроцитной массы.

Волосатоклеточный лейкоз. Большинство исследователей относят его к редкому варианту ХЛЛ. На поверхностных мембранах клеток выявляются иммунологические детерминанты, указывающие на их В-клеточное происхождение, хотя описаны единичные случаи Т-клеточной природы волосатоклеточного лейкоза. Частота волосатоклеточного лейкоза составляет 1-3% среди всех лейкозов. Возраст больных колеблется от 19 до 90 лет, чаще болеют мужчины. В большинстве случаев обнаруживается увеличение селезенки и несколько реже печени. Периферические лимфатические узлы, как правило, небольших размеров. В крови отмечается цитопения. Сублейкемические и особенно лейкемические варианты заболевания встречаются редко. В гемограмме увеличено количество лимфоцитов, часто обнаруживаются «волосатые» клетки, уменьшено количество гранулоцитов и моноцитов; характерны анемия и тромбоцитопения.

«Волосатые» клетки имеют довольно крупные размеры (10-18 мкм), эксцентрично расположенное ядро полиморфной конфигурации с более нежным, чем у лимфоцита, хроматином. Иногда обнаруживаются мелкие ядрышки. Цитоплазма часто обильная, бледного серо-голубого цвета. Типичны тонкие отростки цитоплазмы, придающие клеткам характерный вид. Для «волосатых» клеток типична яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, что является важным диагностическим признаком. Гистологическое исследование выявляет в костном мозге лейкозную инфильтрацию и явления фиброза, в селезенке на фоне инфильтрации «волосатыми» клетками образование псевдосинусов, заполненных кровью и выстланных «волосатыми» клетками.

Т-клеточный вариант ХЛЛ. Диагностируется в 1,5-5% случаев. Чаще протекает с изолированной спленомегалие& и поражением кожи, количеством лейкоцитов крови, не превышающим 15»10⁹/л. В аспиратах и биоптатах костного мозга обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию. Гемограмма характеризуется одно-, двух- или трехростковой цитопенией. Нередко выявляется поликлоновая гаммапатия (в отличие от типичного В-клеточного варианта).

Патологические Т-лимфоциты морфологически мало отличимы от В-лимфоцитов; они имеют несколько большую зону цитоплазмы, содержащую азурофильные гранулы. Обязательный цитохимический признак этих клеток - высокая активность кислой фосфатазы с локализацией в лизосомальных гранулах; четко положительные реакции на 0-глюкуронидазу и 0-глюкозаминазу. Иммунологически лимфоциты могут быть Т-хелперами, Т-супрессорами или теми и другими.

Т-клеточный вариант хронического лимфоидного лейкоза следует дифференцировать от хронического Т-клеточного лимфоцитоза, представляющего собой доброкачественную лимфопролиферацию, или с перераспределительным лимфоцитозом.

Опухолевая прогрессия при хроническом лимфоидном лейкозе. Чаще наблюдается так называемый синдром Рихтера, клинически характеризующийся быстрым увеличением размеров одного или нескольких лимфатических узлов и селезенки на фоне относительно спокойного или, напротив, прогрессирующего течения хронического лимфоидного лейкоза; лимфатические узлы приобретают плотную консистенцию, нередко вызывая сдавление органов, что несвойственно типичному варианту заболевания. Опухолевые образования появляются за пределами кроветворной ткани (кости, плевра, ЦНС, кожа и др.).

Как правило, в период злокачественной трансформации хронического лимфоидного лейкоза наблюдаются лихорадка, признаки интоксикации (потеря массы тела, отсутствие аппетита, повышенная потливость). Нередко уменьшается количество лейкоцитов и малых лимфоцитов в гемограмме. На фоне опухолевой прогрессии могут исчезать клинические и морфологические признаки, присущие хроническому лимфоидному лейкозу.

В гистологической картине опухолевых образований преобладают бласты лимфоидного (реже нелимфоидного) типа, гистиоциты и другие клетки в одном или нескольких очагах, тогда как в других сохраняется рисунок строения, типичный для хронического лимфоидного лейкоза. «Пролимфоцитарную» трансформацию, развитие лимфобластного криза в терминальной стадии прогрессирования хронического лимфоидного лейкоза описывают в качестве казуистических случаев. При первичном диагностировании сублейкемической фазы хронического лимфоидного лейкоза биопсия лимфатического узла, костного мозга позволяет установить на ранних стадиях заболевания тот или иной вариант лимфосаркомы.

В подавляющем большинстве случаев при первичном обращении больного недостаточно исследования периферической крови (абсолютный лимфоцитоз). Необходимы стернальная пункция, трепанобиопсия подвздошной кости и по показаниям биопсия лимфатического узла (с отпечатками). Гистологическая картина при типичном варианте заболевания представлена инфильтрацией малыми лимфоцитами, среди которых обнаруживается небольшое количество пролимфоцитов, лимфобластов, имеет место стертость рисунка строения узла, выявляется выраженное рассасывание костных балок с истончением их и образованием обломков. Инфильтрация костного мозга в основном малыми лимфоцитами носит диффузный или диффузно-очаговый характер. Объем жировой ткани резко уменьшен.

В компенсированной стадии заболевания при типичном варианте хронического лимфоидного лейкоза больным дают общие рекомендации по соблюдению режима труда и отдыха, питанию и устанавливают за ними динамическое наблюдение. Первые признаки прогрессирования лейкоза, проявляющиеся интоксикацией (повышенная потливость, утомляемость), нарастанием числа лейкоцитов, увеличением размеров лимфатических узлов, печени, селезенки, требуют более активной терапевтической тактики.

В период проведения цитостатического лечения осуществляют систематический контроль за показателями гемограммы (1-2 раза в неделю). Лечение прекращают при типичном варианте, когда количество лейкоцитов составляет не менее 20-40*10⁹/л (во избежание развития агранулоцитоза). Поскольку цитостатическая терапия сопровождается большим клеточным распадом, назначают лекарства, ингибирующие синтез мочевой кислоты (аллопуринол, милурит), обильное питье щелочных минеральных вод.

При значительном ухудшении показателей эритро-, тромбоцитопоэза, развитии глубокой гранулоцитопении, цитостатическое лечение отменяют. По показаниям используют эритроцитную, тромбоцитную массы, лейкоконцентрат, глюкокортикоидные гормоны. При умеренной медикаментозной цитопении ограничиваются назначением глюкокортикостероидных гормонов, витаминов группы В, аскорбиновой кислоты. Полные гематологические ремиссии при хроническом лимфоидном лейкозе наблюдают чрезвычайно редко.

Монохимиотерапия. Наиболее эффективными в лечении типичного варианта хронического лимфолейкоза являются хлорбутин, циклофосфаи и лафенцил.

Хлорбутин принимают анутрь в суточных дозах 4-15 мг. Общая доза его на основной курс лечения колеблется в широких пределах и составляет 80-700 мг, что обусловлено исходным количеством лейкоцитов, темпом снижения их числа и индивидуальной чувствительностью к препарату. При лейкоцитозе 40-90*10⁹/л хлорбутин назначают по 10 мг 1-3 раза в неделю; при более высоком содержании лейкоцитов его применяют ежедневно или через день, а при гиперлейкоцитозе (более 300» 10 /л) разовую дозу можно увеличить иногда до 15 мг. Снижение количества лейкоцитов обычно начинается на 2-3-й неделе лечения, при уменьшении его до 20-30*10⁹/л препарат отменяют и назначают его вновь при начинающемся нарастании лейкоцитоза, размеров лимфатических узлов. Для поддержания достигнутого эффекта хлорбутин принимают 1-2 раза в неделю в суточной дозе 5-10 мг, удерживающей лейкоцитоз в пределах 20-30*10⁹/л. Препарат используется в амбулаторной практике в качестве основного, поддерживающего и «первично сдерживающего» средства лечения.

Циклофосфан применяют при значительном увеличении лимфатических узлов: селезенки и при сублейкемическом числе лейкоцитов в крови. Исходная умеренная анемия и тромбоцитопения не являются противопоказанием к назначению препарата. Он вводится внутривенно или внутримышечно по 400 мг ежедневно или через день, реже по 600 мг через 2-3 дня. Курсовая доза в среднем составляет 8-14 г препарата. После окончания основного курса лечения циклофосфан может быть использован в качестве поддерживающего средства: 2 раза в неделю по 200-400 мл парентерально (реже внутрь). Возможны побочные явления: диспепсия, головокружение, ухудшение зрения, дизурия, гематурия, выпадение волос.

Пафенцил назначают при высоком лейкоцитозе (лейкоциты 200*10⁹/л и более), значительном увеличении размеров лимфоидных органов в разовой дозе 25-75 мг (ежедневно или через 1-3 дня), общая курсовая доза 500-1200 мг, возможно развитие цитопении спустя 7-15 дней после отмены препарата. Прием прекращают при количестве лейкоцитов 40-60*10⁹/л /л и осуществляют гематологический контроль в течение 2 нед.

Проспидин вводят внутривенно или внутримышечно по 50-75 мг, при хорошей переносимости увеличивая суточную дозу до 100-150 мг. Курсовая доза 2-3,5 мг. Хороший эффект наблюдается при сочетании проспидина с преднизолоном.

Спиробромин. Цитопенический эффект его невелик. Препарат вводят в разовой дозе 500-800 мг внутривенно в течение 10-12 дней. При специфическом поражении внутригрудных лимфатических узлов, очень редко плевры, спиробромин можно вводить внутриплеврально после эвакуации экссудата в дозе 500-1000 мг. Проспидин и спиробромин оказывают положительный эффект при специфическом поражении кожи.

Полихимиотерапия, включающая цитостатические препараты с различным механизмом действия, используется в лечении больных опухолевым, пролимфоцитарным вариантами хронического лимфоидного лейкоза, при опухолевой прогрессии процесса, синдроме Рихтера, очень редко развивающемся бластном кризе. Чаще применяется сочетание алкилирующих средств с препаратами, блокирующими митоз клетки.
Применение схемы, включающей циклофосфан (800 мг 1 раз в неделю или 400 мг через день) и винкристин (2 мг 1 раз в неделю) в течение 3-5 нед вызывает заметное сокращение размеров лимфатических узлов, печени, селезенки.

Эффективной является схема ЦВП, чаще в виде пятидневной программы: циклофосфан в течение 5 дней в суточной дозе 400 мг/м², винкристин в 1 -й день 1,4 мг/м , преднизолон в течение 5 дней в суточной дозе 40 мг/м . Интервалы между циклами обычно 2-4 нед, количество их определяется индивидуально. При достижении ремиссии осуществляют поддерживающее лечение циклофосфаном (400 мг один раз в неделю) или хлорбутином (10 мг один раз в неделю). При стойком благополучии лечение можно прекратить и повторять циклы через 2-4 мес.

Положительные результаты в лечении больных с опухолевым вариантом хронического лимфоидного лейкоза удается достигнуть при применении схемы ЦПП: циклофосфан по 200-400 мг (из расчета 3,5-4 мг/кг ежедневно или через день, пафенцил по 25-50 мг ежедневно или через день, преднизолон по 40 мг/м ежедневно). Лечение проводят в течение 2-4 нед; повторять циклы можно через 2-4 нед в зависимости от клинической картины заболевания.

В лечении больных с опухолевым вариантом хронического лимфоидного лейкоза или в периоде опухолевой прогрессии заболевания возможно применение других схем полихимиотерапии, используемых в лечении лимфосарком (адриабластин+ЦВП; рубомицин+ЦВП и др.). Однако разовые и суммарные дозы препаратов обычно уменьшают на 1/3 и интервалы между циклами составляют 3-4 нед, а общее количество циклов меньше, чем при лимфосаркомах. При появлении жидкости в плевральной полости, обусловленной поражением плевры или внутригрудных лимфатических узлов (в экссудате преобладают лимфоидные элементы), введение циклофосфана (спиробромина) можно производить внутриплеврально после эвакуации жидкости.

Лучевая терапия назначается при вариантах ХЛЛ, протекающих с преимущественным значительным увеличением отдельных групп лимфатических узлов и/или селезенки. Возможно применение лучевой терапии и при генерализованной гиперплазии лимфатических узлов. Она используется преимущественно в виде дистанционной гамматерапии, однако классическая киловольтная рентгенотерапия не потеряла своего значения и в настоящее время. Лучевое лечение сочетают в ряде случаев с применением глюкокортикоидных гормонов, трансфузиями компонентов крови. Более качественные и стойкие результаты локального облучения удается достичь у больных с преимущественным увеличением селезенки и отдельных групп лимфатических узлов при сублейкемическом варианте.

Спленэктомия показана при аутоиммунных конфликтах, не поддающихся лечению лекарственными средствами, при спленомегалии, не уступающей лучевой, лекарственной терапии и создающей явления абдоминального дискомфорта или при частых инфарктах селезенки; при вариантах заболевания, протекающих с преимущественной сплено-мегалией и сублейкемическим лейкоцитозом; при волосатоклеточном лейкозе, характеризующемся спленомегалией, глубокой эритро-, тромбо- и гранулоцитопенией.

Лечебный лимфоцитаферез является методом выбора, применяется при гиперлейкоцитозе более 200*10⁹/л, анемии, тромбоцитопении, препятствующих проведению цитостатической терапии, или при развитии резистентности к последней. Цитаферез осуществляют на сепараторах клеток крови или методом прерывистого центрифугирования с использованием пластикатной аппаратуры.

Глюкокортикостероидные гормоны. Абсолютным показанием к их назначению является аутоиммунный конфликт, развившийся на фоне хронического лимфоидного лейкоза (аутоиммунные гемолитическая анемия и тромбоцитопения). Наилучший эффект оказывает прием преднизолона в суточной дозе не менее 80 мг, иногда ее приходится увеличивать до 100-300-500 мг и более. В случаях выраженного аутоиммунного конфликта, надпочечниковой недостаточности, невозможности использования гормонов per os оправдано внутривенное введение глюкокортикоидных гормонов (гидрокортизон, преднизолон, урбазон) в больших дозах. При отсутствии эффекта от
гормонов целесообразно назначение других иммунодепрессантов (6-меркаптопурин, азатиоприн), может быть рекомендована спленэктомия.

Применение глюкокортикоидных гормонов оправдано также при сублейкемическом варианте заболевания, протекающем со значительным увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки, когда невозможно реализовать только лучевую или химиотерапию при резистентности к ним; при цитопении цитостатического генеза, геморрагическом тромбоцитопеническом синдроме, связанном с тромбоцитопенией неиммунного характера.

Анаболические стероидные гормоны (метилтестостерон, его синтетические производные - метандростенолон, ретаболил и др.) показаны в связи с катаболическим действием глюкокортикоидных гормонов; их назначают при стойкой анемии, обусловленной недостаточностью эритропоэза, не поддающейся противоанемической терапии, при порозе костей, обусловленном как основным заболеванием, так и остеолитическим действием глюкокортикоидных гормонов, в терминальной стадии заболевания при истощении, гипопротеинемии, стероидном диабете.

Лечение инфекционных осложнений включает антибиотики широкого спектра действия, иммуноглобулин и другие средства. С успехом применяют а-интерферон.

В стадии клинической компенсации больным не противопоказано пребывание в санаториях общего типа, предпочтительнее в средней полосе. Курорты Черноморского побережья можно рекомендовать в ранние весенние и поздние осенние месяцы. Запрещаются физиотерапевтические процедуры (электролечение, грязи, парафин и др.). В связи со сниженным иммунитетом противопоказаны профилактические прививки, о чем следует предупреждать больного. Средняя продолжительность жизни больных - 3,5-6 лет.

Гематолог