Ретинобластома (рак сетчатки)

Чаще всего ретинобластома обусловлена генетически (если ребёнок наследует мутантный аллель гена Rb, то вторая мутация, происходящая уже в ретинобласте, ведёт к образованию опухоли). Случаи, когда у родителей, переболевших ретинобластомой рождаются здоровые дети, имеют довольно небольшой процент от общего количества детей в таких семьях.

Ретинобластома бывает односторонней или двусторонней. Двусторонняя форма чаще всего носит наследственный характер.

Двусторонняя форма заболевания встречается примерно у каждого четвертого пациента и в большинстве случаев носит наследственный характер.

Односторонние же опухоли, как правило, ненаследственные, но имеется четкая связь заболевания с хромосомными аберрациями.

Как правило, речь идет о делеции участка длинного плеча одной из хромосом 13 пары с повреждением гена RB1. Данное повреждение характерно как для ретинобластомы, так и для остеосаркомы. Считается, что ретинобластома развивается из нейроэктодермы сетчатки. При этом опухолевые клетки имеют разную степень дифференцировки. Для опухолей больших размеров характерны очаги некрозов и кальцификатов. Ретинобластома представлена недифференцированными мелкими клетками с крупным ядром. Типичны множественные очаги роста опухоли на сетчатке. Большинство пациентов погибают от метастазов в ЦНС по зрительному нерву, а также метастазов в кости и костный мозг по крови.

Гистогенез ретинобластомы все еще спорен. Вирхов считал, что ретинобластома - это глиальная опухоль, однако современные авторы считают, что ретинобластома имеет нейроэктодермальное происхождение. Опухоль может развиваться в любом ядерном слое сетчатки. Опухолевые клетки имеют гиперхромное ядро различных размеров и скудную цитоплазму. Митотические фигуры многочисленны. Выражены явления некроза. В некротической зоне появляются кальцификаты, особенно в случае больших размеров опухолей. Опухолевые клетки имеют разную степень дифференциации.

Клиническая картина ретинобластомы определяется типом опухолевого роста: эндофитным или экзофитным. При эндофитном росте ретинобластома развивается из клеток, расположенных на внутренней поверхности сетчатки. При экзофитном варианте - из клеток наружного слоя сетчатки.

Большинство опухолей диагностируется, когда процесс еще не вышел за пределы глаза. Признаки и симптомы внутриглазной опухоли зависят от её размера и расположения.

Одним из первых симптомов опухоли является лейкокория (белый зрачковый рефлекс) или симптом "кошачьего глаза", который нередко описывается родителями ребенка, как какое-то необычное свечение в одном или обоих глазах.  Этот симптом появляется тогда, когда опухоль уже достаточно большая или в случаях опухолевого расслоения сетчатки, что приводит к выпячиванию опухолевой массы за хрусталиком, которые и видны через зрачок. До появления лейкокории небольшие опухоли, расположенные близко к fovea (ямка) и macula (пятно) приводят к потере центрального зрения, затем и к потере бинокулярного зрения, следствием чего нередко является косоглазие.

Потеря зрения - один из ранних симптомов ретинобластомы, который редко выявляется, так как маленькие дети не в состоянии оценить его развитие. Косоглазие - второй по частоте симптом развития опухоли. Он выявляется чаще, так как его замечают окружающие.

Внутриглазные опухоли безболезненны до тех пор, пока не разовьются вторичная глаукома или воспаление. Боли, вызванные повышением внутриглазного давления, - третий по частоте симптом ретинобластомы.

При поздней диагностике, когда уже имеет место экстраглазная стадия болезни, выявляется распространение процесса на орбиту и признаки диссеминации процесса (отдаленные метастазы).

Билатеральные наследственные опухоли в большинстве случаев имеют мультифокальное поражение с несколькими опухолевыми образованиями в каждом глазу, тогда как при спорадических случаях обычно имеется одиночный опухолевый узел.

Течение ретинобластомы

Внутриглазная стадия ретинобластомы угрожает зрению. Опухоль становится видимой офтальмоскопически, когда ее размеры достигают 0,25 мм в диаметре. Опухоль этого размера заключена внутри сетчатки и представлена в виде полупрозрачной полусферической массы, которая затемняет офтальмоскопический вид подлежащей сосудистой оболочки.

Опухоль растет и становится более непроницаемой, нередко она слаборозового цвета из-за сосудов, которые могут быть на ее поверхности. Опухоль может расти внутрь (эндофитный тип роста) в стекловидное тело. Эндофитные ретинобластомы обычно рыхлые, они как бы метастазируют внутри стекловидного тела, могут распространяться в переднюю камеру глаза. В период внутриглазной фазы болезни часто развивается глаукома. Глаукома развивается в тех случаях, когда опухоль достигает больших размеров, заполняя глазное яблоко или опухоль вызывает отслоение сетчатки. Такие опухоли провоцируют усиление васкуляризации радужной оболочки, что, не исключено, является результатом ответа на первичную ишемию. Это усиление васкуляризации приводит к постоянно повышенному внутриглазному давлению, которое обычно у ребенка вызывает увеличение глазного яблока. Глаз становится слепым, развивается болевой синдром, рвота, анорексия. Рост опухоли может идти наружу за сетчатую оболочку. Опухоли с этими признаками роста называются экзофитными. В одном глазу могут наблюдаться опухоли обоих типов роста.

Экстраокулярная стадия ретинобластомы угрожает не только зрению, но и жизни больного из-за непосредственного распространения на центральную нервную систему. Распространение опухоли по цнс обычно идет по мягкой мозговой оболочке через lamina cribrosa, которая отграничивает глаз от головного мозга, а также опухоль может распространяться по зрительному нерву, особенно часто - по его интракраниальной части. Распространение опухоли на сосудистую оболочку приводит к гематогенному метастазированию. Опухоль может прорастать и склеру. В поздних стадиях болезни поражаются региональные лимфоузлы и появляются отдаленные метастазы.

Обычно обследование проходит под общим наркозом. При обследовании широко используют методы УЗИ, МРТ, КТ. Часто делают биопсию красного костного мозга и спинномозговую пункцию. В зависимости от прогноза в отношении сохранения зрения все пациенты подразделяются на 5 групп. 1 самая благоприятная, 5 самая неблагоприятная.

Дифференциальный диагноз

Ретинобластома должна быть отдифференцирована от таких состояний, которые тоже вызывают отслоение сетчатки. Наиболее частыми из них являются сосудистые аномалии, называемые Coat's diseases. Это заболевание отличается от ретинобластомы наличием телангиэктатических сосудов внутри отслоенной сетчатки и отсутствием опухоли при эхографическом исследовании. Другие поражения сетчатки, такие как рубцовая ретинопатия или дисплазия сетчатки, могут эхографически симулировать опухоль. Ретинобластома должна быть отдифференцирована от гранулематозных состояний, которые могут быть в стекловидном теле, от гамартом сетчатки. Гранулемы могут быть обусловлены воспалительными изменениями, это могут быть и нематоды. Гамартомы могут быть изолированным поражением, но нередко сочетаются с нейрофиброматозом и tuberous sclerosis. Картину ретинобластомы может симулировать и инфекционное поражение - Toxicara canis. Экстраокулярные ретинобластомы следует дифференцировать с мягкотканными саркомами, в основном это рабдомиосаркомы и метастазы нейробластомы. Поражение орбиты и самого глаза возможно при лейкемиях и лимфомах.

Стадирование

Так как тактика лечения ретинобластом зависит от размера опухоли и степени распространения опухолевого процесса, стадирование является необходимым.

Самой распространенной стадийной классификацией является Reesе-Ellsworth-классификация (1969г). Однако эта классификация имеет отношение только к внутриглазным поражениям. В основу классификации положена прогностическая зависимость между локализацией опухоли, степенью опухолевого поражения и, в зависимости от этого, возможности сохранения зрения. Согласно этой классификации, все пациенты подразделяются на 5 групп в зависимости от прогноза в отношении сохранения зрения (но не в отношении прогноза заболевания).

Стадийная классификация (Reesе-Ellsworth).

Группа I (самая благоприятная).

• А. Солитарная опухоль, меньше чем 4 дисковых диаметров, расположенная на или позади экватора;
• В. Множественные опухоли, не больше чем 4 дисковых диаметра, все расположенные на или позади экватора.

Группа II (благоприятная).

• А. Солитарная опухоль, от 4 до 10 дисковых диаметров, расположенная на или позади экватора;
• В. Множественные опухоли, от 4 до 10 дисковых диаметров, расположенные позади экватора.

Группа III (сомнительная).

• А. Любое поражение кпереди от экватора.
• В. Солитарные опухоли, больше чем 10 дисковых диаметров позади экватора.

Группа IV (неблагоприятная).

• А. Множественные опухоли, любая из которых больше, чем 10 дисковых диаметров.
• В. Любое поражение кпереди от ora serrata.

Группа V (самая неблагоприятная)

• А. Опухоли, вовлекающие более, чем половину сетчатки.
• В. Обсеменение стекловидного тела.

Размер опухоли традиционно определяется размером оптического диска, что составляет 1,5 мм.

В настоящее время нет единой стадийной классификации для ретинобластом с любым вариантом опухолевого распространения. Специалистами из St. Jude Childrens Research Hospital (США) предложена другая стадийная классификация.

• Стадия I - опухоль ограничена сетчаткой.
• Стадия II - опухоль ограничена глазным яблоком.
• Стадия III - экстраокулярной распространение (регионарное, местное).
• Стадия IV - отдаленные метастазы.

Так как эта классификация не отражает все возможные и весьма значимые аспекты опухолевого распространения, для целей оценки лечебных программ большинство авторов предлагает выделить следующие прогностически важные варианты опухолевого поражения:

1. Внутриглазные опухоли;
2. Поражение оптического нерва;
3. Распространение процесса на ткани орбиты;
4. Отдаленные метастазы.

В настоящее время в лечении ретинобластом используются: оперативный метод, лучевой и химиотерапия. Правильное сочетание предложенных методов дает возможность получения хороших результатов. Поэтому при планировании лечения следующие принципиальные моменты имеют огромное значение:

• поражение одностороннее или двухстороннее;
• зрение сохранено и имеется возможность его сохранения;
• поражение только внутриглазное или процесс уже распространился на зрительный нерв;
• имеет ли место распространение процесса на орбиту, на цнс, наличие отдаленных метастазов.

В настоящее время существует тенденция к максимально возможному консервативному лечению. Криотерапия и фотокоагуляция - два прекрасных метода лечения ретинобластом, позволяющие сохранить глаз и зрение и практически не дающие осложнений. В случае рецидива заболевания возможно повторение лечения. Однако консервативное лечение эффективно только при небольших опухолях. Криотерапия показана при поражении переднего отдела сетчатки, фотокоагуляция - при поражении заднего отдела сетчатки.

Оперативный метод

Самым частым видом операции при ретинобластоме является энуклеация. Показаниями к энуклеации является массивный характер внутриглазного поражения; глаукома, вызванная разрастанием сосудов опухоли, отсутствие зрения и невозможность его восстановления.

Самым важным моментом этой операции является отсечение зрительного нерва так далеко, как это только возможно. Через 6 недель после этой операции уже возможно протезирование. Энуклеация - самый хороший метод лечения, дающий лучшие результаты выживаемости. Летальность после энуклеации минимальна. После этой операции в последующем не требуется регулярное обследование под наркозом.

Однако поскольку эта операция чаще всего производится в возрасте до трех лет, она влечет за собой большие косметические дефекты, так как к этому возрасту орбита еще не сформировалась окончательно, после операции из-за отсутствия глаза кости, формирующие орбиту, растут активнее, что и вызывает косметический дефект.

Удаленный глаз должен быть подвергнут тщательному гистологическому исследованию. Главными факторами, определяющими плохой прогноз, являются инвазия зрительного нерва, особенно на уровне резецированного края, интенсивная инвазия сосудистой оболочки, экстрасклеральная инвазия. В случаях внеглазного распространения опухолевого процесса показана экзентерация орбиты - операция еще более калечащая, чем энуклеация.

Лучевое лечение.

В попытке сохранить зрение облучение становится методом выбора в лечении пациентов с ретинобластомой. Целью лучевого лечения является излечение с сохранением зрения. Однако преимущества в выборе этого метода должны быть взвешены и сравнены с возможными непосредственными и отдаленными осложнениями. Если может быть сохранено зрение, то следует отдать предпочтение лучевой терапии, чем энуклеации. Существует несколько методик лучевой терапии, однако чаще используется наружное облучение с двумя латеральными полями. Так как большинство пациентов имеют множественные опухоли в одном или обоих глазах, и эти опухоли мультифокальны по своему происхождению, поле облучения должно включать всю сетчатую оболочку, передняя граница которой - ora serrata. В поле облучения также должно быть включено стекловидное тело и 10 мм передней части зрительного нерва. Дозы лучевой терапии должны быть высокими - от 3500 Гр у больных I-III групп, до 4500 Гр у больных IV-V групп. Рекомендуется использование специальных блоков для хрусталика, чтобы избежать развития постлучевой катаракты. Некоторые авторы критикуют латеральные поля, так как возможны рецидивы в передней части сетчатки. Практически это бывает редко, однако в случае такой локализации опухоли показана дополнительная криотерапия.

Так как пациенты с ретинобластомой - это преимущественно дети до трех лет, для проведения лучевой терапии часто необходим наркоз и специальный стол для фиксации больного.

Ретинобластома - это опухоль, чрезвычайно чувствительная к лучевому лечению. Получая только лучевую терапию, 75% пациентов может быть излечено, а при добавлении криотерапии процент излечения может быть и выше.

Для оптимального проведения лучевого лечения необходимо участие группы специалистов, в которую входят сестра, врачи разного профиля, анестезиологи, хорошо знающие эту патологию.

В некоторых случаях возможно использование радиоактивных пластинок, но их применение ограничено, так как доза облучения распределяется неравномерно, она высока только в месте имплантации. Такая высокая доза облучения может привести к сосудистым повреждениям и последующим кровотечениям. Поэтому эта методика лучевого лечения показана только при очень маленьких опухолях, расположенных вне оптического диска. Также эта методика не показана детям с наследственной ретинобластомой, так как в этом случае наиболее вероятен мультифокальный характер поражения.

Химиотерапия.

Хирургический метод и лучевая терапия могут дать излечение практически в 80-90% случаев. ХТ должна быть применена в случаях массивного внутриглазного поражения, при инвазии зрительного нерва, особенно если имеет место инвазия резецированного края нерва, при поражениях орбиты, при региональных метастазах.

Ретинобластома хорошо чувствительна к ряду химиотерапевтических препаратов. В лечении используется сочетание нескольких цитостатиков. Сочетание винкристина, карбоплатина, вепезида - самое эффективное в настоящее время. Винкристин, циклофосфан, доксорубицин - также эффективны, однако в последнее время отдается предпочтение первой комбинации из-за того, что циклофосфан увеличивает риск развития вторых опухолей и приводит к стерилизации пациентов.

В последние годы в развитых странах в связи с хорошей диагностикой отмечено увеличение числа больных с ранними стадиями болезни. В этих случаях криотерапии, фотокоагуляции и лучевой терапии может быть достаточно для излечения пациента.

Профилактика ретинобластомы заключается в своевременном генетическом обследовании тех семей, чьи родственники проходили лечение по поводу ретинобластом в прошлом.

Офтальмолог

Онколог