Мезотелиома плевры

Основным этиологическим фактором развития мезотелиомы плевры является контакт с асбестом. При этом наиболее опасны амфиболовые волокна (кроцидолит, «голубой асбест»): узкие прямые волокна достаточно легко проникают по лимфатическим сосудам в легочную паренхиму и субплевральное пространство. По мнению исследователей, 170 тонн произведенного и потребленного асбеста приводят к одной смерти от мезотелиомы плевры.

Однако у людей, контактирующих с асбестом, мезотелиома плевры развивается не сразу, а лишь спустя 20–50 лет. Именно поэтому в большинстве стран мира, где максимальная добыча и потребление асбеста отмечалась в 1970–1980-е гг. (в 1975 г. в мире добыто 5 млн тонн асбеста; 1976–1991 гг. – добыча > 4 млн. тонн/год), пик заболеваемости ожидается в 2010–2025 гг. Учитывая, что в 1984 г. СССР занимал первое место в мире по производству асбеста (2,3 млн т), следует ожидать схожего пика заболеваемости и в России.

Кроме асбеста в развитии мезотелиомы плевры также имеют значение другие химические канцерогены (силикаты, бериллий, жидкий парафин), ионизирующее излучение (описаны случаи развития мезотелиомы через 20–30 лет после лучевой терапии лимфогранулематоза); генетическая предрасположенность, а также активно изучается роль вируса SV-40, гены которого экспрессируются у 60% больных мезотелиомой плевры.

Мезотелиома плевры развивается из покровного эпителия плевры (мезотелия), отсюда и название. Опухоль может расти в виде узла в какой-либо части висцеральной или париетальной плевры (узловатая форма) или чаще диффузно распространяется по плевре, инфильтрируя её, как бы футляром окутывая лёгкое (диффузная форма). Если полость плевры остаётся свободной, то в ней наблюдается скопление серозно-фибринозного или геморрагического экссудата.

Гистологически опухоль чаще всего имеет строение аденокарциномы или солидного рака. Кроме того, выделяют фиброзную, тубулярную и смешанную форму мезотелиомы плевры. Злокачественные мезотелиомы метастазируют в регионарные лимфатические узлы (96,5%), в другое лёгкое и плевру (75%), в перикард. Гематогенные метастазы наблюдаются значительно реже.

Заболевание в ранней стадии проявляется болями в грудной клетке и сухим кашлем. К ранним проявлениям болезни относится и выпотной плеврит, вначале серозный, в последующем геморрагический. Нарастание количества экссудата в плевральной полости приводит к сдавлению лёгкого и к одышке. Довольно постоянный симптом – лихорадка. Нередко выраженные явления остеоартропатии. При локализации опухоли на медиастинальной плевре может развиться медиастинальный компрессионный синдром. Течение заболевания обычно быстрое, опухоль рано метастазирует по плевре, в средостение и в отдалённые органы.

Прогноз, как правило, плохой. Хирургическое лечение может дать длительное излечение лишь при ограниченной, солитарной форме опухоли в ранней стадии.

Диагноз устанавливается на основании рентгенологического исследования (после удаления экссудата из плевральной полости), при этом обнаруживается опухолевый узел у грудной стенки, нередко дающий деструкцию рёбер.

Методы лучевой диагностики и стадирования заболевания
Обзорная рентгенография считается ориентировочным методом диагностики, позволяющим лишь заподозрить наличие мезотелиомы плевры по следующим признакам: утолщение париетальной плевры, гидроторакс, уменьшение объема гемиторакса, смещение средостения в сторону поражения.

Компьютерная томография (КТ) является основным методом в диагностике и стадировании мезотелиомы плевры. Наиболее характерными для мезотелиомы плевры считаются:
- Выпот в плевральной полости,
- Узловое утолщение париетальной плевры,
- Утолщение междолевых щелей,
- Опухолевые массы, окружающие и сдавливающие легкое,
- Уменьшение размеров гемиторакса, смещение средостения.

По данным Hierholzer J., указанные КТ признаки позволяют выявить ЗМП с чувствительностью 93% и специфичностью 87%. При оценке Т-стадии опухоли КТ позволяет выявить такие признаки как прорастание в грудную стенку, инвазию в клетчатку средостения, прорастание диафрагмы и распространение на брюшную полость. В N-стадировании КТ является лишь ориентировочным методом, так как точность КТ составляет лишь 67%, чувствительность – 60%, специфичность – 67%. Кроме того, КТ используется и для оценки гематогенного метастазирования.

Магнитнорезонансную томографию (МРТ) рекомендуется использовать для уточнения местного распространения опухоли (Т-стадии). МРТ превосходит по точности КТ при оценке таких параметров, как прорастание мягких тканей грудной клетки и степень поражения диафрагмы. По данным, Stewart D. et al., МРТ позволяет исключить Т4 с чувствительностью 85% и специфичностью 100%.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) применяется прежде всего для выявления лимфогенных и отдаленных метастазов. Кроме того, выявление метаболически активных участков опухоли помогает в определении зоны для биопсии. Flores R. доказал существенное значение уровня накопления (SUV) РФП как одного из прогностических факторов. Так, у пациентов с SUV<4 медиана выживаемости составила 24 мес., а у больных с SUV>4 – лишь 14 мес. Однако использование современных методов лучевой диагностики не всегда позволяет точно стадировать заболевание. Так, по данным Van Meerbeck J. et al., соответствие клинической (с использованием КТ и МРТ) стадии и хирургической составляет лишь 55–75%.

Наибольшие трудности возникают при оценке:
- Степени вовлечения висцеральной плевры (T1a/T1b/T2),
- Прорастания внутренней грудной фасции (Т2/Т3),
- Степени инвазии перикарда (Т3/Т4),
- Метастатического поражения лимфоузлов средостения (N0–1/N2–3).

Одним из новых методов визуализации, призванных повысить точность стадирования, является ПЭТ-КТ. По результатам исследования Erasmus J. et al., из 29 пациентов после стандартного лучевого обследования (КТ, МРТ), ПЭТ-КТ повысило стадию у 38%, что привело к своевременному отказу от запланированной операции у данной группы больных. Однако точность в определении общей стадии опухоли по TNM составило 72%; Т-стадии – 63%, а N-стадии – лишь 35%.

Таким образом, все случаи мезотелиомы плевры, диагностированные клиническими и лучевыми методами исследования, требуют морфологической верификации диагноза, а для повышения точности стадирования у пациентов, которым запланировано оперативное лечение, целесообразно использовать инвазивные методы стадирования.

Морфологическая верификация диагноза
Цитологическое исследование плевральной жидкости в большинстве случаев является первым этапом морфологического подтверждения диагноза, так как у многих пациентов имеется выпот в плевральной полости. Однако чувствительность этого метода составляет лишь 26–50%.

Гистологическая верификация диагноза. Биопсия париетальной плевры с помощью иглы Abrams по чувствительности (в среднем 50%) не намного превосходит цитологическое исследование. Чувствительность тонкоигольной биопсии составляет 52–57%, а чувствительность игловой биопсии под контролем КТ/УЗИ – 86%. Кроме низкой чувствительности, указанные выше методы биопсии характеризуются также недостаточным количеством получаемого материала, что приводит к затруднениям в определении гистологического варианта опухоли. Поэтому основными методами морфологической верификации диагноза следует считать торакоскопическую или открытую биопсию.

Торакоскопическая диагностика позволяет получить достаточное количество материала под визуальным контролем, помогает в уточнении стадии заболевания и оценке резектабельности опухоли, дает возможность одномоментного выполнения плевродеза, а также характеризуется минимальной частотой осложнений (< 1%). По данным Boutin, торакоскопия позволяет верифицировать диагноз в 98,4% случаев. При невозможности выполнения торакоскопии для верификации диагноза используется открытая биопсия опухоли, которая обладает еще более высокой точностью – 99%.

Использование инвазивных методов стадирования наиболее актуально у больных, которым планируется выполнение экстраплевральной пневмонэктомии (ЭПП), и позволяет снизить число заведомо нерадикальных вмешательств.

Стандартная медиастиноскопия – наиболее точный метод оценки N-стадии, которая является одним из основных прогностических факторов. Медиастиноскопия существенно превосходит КТ по точности (93% и 67%, соответственно), чувствительности (80% и 60%) и специфичности (100% и 71%) в оценке лифогенного метастазирования.

Диагностическая торакоскопия, кроме существенного значения в верификации диагноза, также играет немаловажную роль в стадировании заболевания, помогая оценить распространение опухоли на висцеральную плевру, клетчатку средостения, диафрагму, степень вовлечения медиастинальных лимфоузлов.

Лапароскопия используется некоторыми авторами для исключения отдаленных метастазов в брюшной полости (М1), а также обеспечивает тщательную оценку ипсилатерального купола диафрагмы с выполнением биопсии даже при отсутствии макроскопических изменений.

Инвазивные методы стадирования (медиастиноскопия и лапароскопия) были использованы Rice D. et al. у 118 больных с мезотелиомой плевры, признанных резектабельными по данным лучевых методов исследования. Хирургические методы стадирования выявили IV стадию заболевания (T4/N3/M1) у 13% пациентов, что позволяет сделать вывод о необходимости использования инвазивных методов стадирования перед оперативным лечением.

Дифференциальная диагностика проводится с диссеминированные по плевре раком лёгкого, экссудативным плевритом неспецифической и туберкулёзной этиологии. При ограниченной форме – с опухолями и кистами средостения и грудной стенки, с периферическим раком лёгкого. Наиболее трудно дифференцировать злокачественную мезотелиому с первичным раком лёгкого, сопровождающимся плевральными изменениями.

В этих случаях рентгенологические методы – томография и бронхография – позволяют обнаружить изменения в легочной ткани.

Прогноз при мезотелиоме плевры неблагоприятный, медиана выживаемости больных (при симптоматической терапии) составляет 7 мес.

Хирургическое лечение в объеме плеврэктомии или плевропневмонэктомии проводится редко, при локализованных формах, лишь у 7-10% больных. После плевропневмонэктомий операционная смертность достигает 14-15%, значительно превышая (минимальную) летальность плеврэктомий. Показатели продолжительности жизни после этих операций практически не отличаются: медиана выживаемости соответствует 9-21 мес.; 2-летняя выживаемость составляет 11-45% (Giaccone G., 2002; Rahman M. еt al., 2003). Улучшение отдаленных результатов хирургического лечения (прежде всего, плевропневмонэктомий) связывается с проведением адъювантной химиотерапии.

Опыт хирургического, комбинированного лечения (операция + химиотерапия + лучевая терапия) позволил разработать следующие рекомендации при мезотелиоме плевры: Выполнение экстраплевральной пневмонэктомии (плевропневмонэктомии), проведение через 4-6 недель до 6 курсов химиотерапии с назначением препаратов платины, с последующей лучевой терапией на область удаленного легкого и средостение. Непосредственная летальность, в различных группах сравнения, составила 5-22%, медиана выживаемости – 21 мес., 2-5-летняя выживаемость – 45 и 22% соответственно. Факторами наиболее благоприятного прогноза являются эпителиальный тип опухоли, а также отсутствие метастазов. Лучевая терапия (СОД до 50 Гр.) приводит к уменьшению болей, но не увеличивает продолжительность жизни (повышение дозы, также как сочетание лучевой и химиотерапии не повышает выживаемость).

Эффективность современных химиопрепаратов при мезотелиоме плевры редко превышает 20%. Отмечена регрессия опухоли и объективное улучшение при применении цисплатина, циклоплатама, митомицина, ралтитрексида (томудекса), этопозида, карбоплатина, ифосфамида, винорельбина, гемцитабина (гемзара), пеметрекседа (алимты).

Комбинированная химиотерапия проводится по схемам: доксорубицин + циклофосфан, доксорубицин + ифосфамид, доксорубицин + цисплатин +- митомицин С, кампто + цисплатин + митомицин С, гемцитабин + цисплатин (карбоплатин), гемцитабин + алимта, алимта + цисплатин (карбоплатин). Последние 3 схемы считаются стандартом лечения мезотелиомы плевры.

При наличии выпота в плевральной полости возможно внутриплевральное введение цитостатиков либо препаратов биотерапии с целью прекращения или замедления накопления экссудата. Для этого применяются цисплатин, блеомицин, также – интерферон и интерлейкин-2. Возможности проведения фотодинамической терапии исследуются.

Кроме того, проходят клинические испытания таргетные препараты: авастин, иресса, гливек, талидомид и др., которые могут увеличивать выживаемость. Среди таргетных препаратов следует обратить внимание на ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Отмечено, что при мезотелиоме плевры высокий уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста коррелирует с повышенной плотностью капилляров и низкой выживаемостью. В этой связи, при мезотелиоме изучаются семаксаниб, бевацизумаб (авастин) и талидомид.

Для профилактики (предотвращения) развития мезотелиомы необходимо избегать контактов с асбестом дома и на производстве.

Если Вас интересуют еще какие-нибудь виды болезней и группы заболеваний человека или у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.