Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия

Причина болезни не установлена. Goodwin (1973) сформулировал положение о полиэтиологичности заболевания. В настоящее время наиболее широко обсуждаются несколько гипотез развития ИДКМП. О большой роли генетических факторов свидетельствует тот факт, что семейный характер заболевания прослеживается у 20-25% пациентов, причем течение семейной формы заболевания является наиболее злокачественным. Наличие семейного характера заболевания свидетельствует о вкладе генетических факторов в его развитие, что подтверждается морфологическими, клиническими признаками, кардиогемодинамическими нарушениями при семейной и изолированной ИДКМП.

Известны четыре типа наследования ИДКМП: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой и через митохондриальную ДНК. Наиболее распространенным является аутосомно-доминантный с передачей мутантных генов. Дилатационная кардиомиопатия с аутосомно-доминантным наследованием развивается в возрасте 20-30 лет и характеризуется прогрессирующей СН и тяжелыми аритмиями. В семьях этих больных идентифицированы пять локусов с локализацией мутации в девятой (9ql3-q22), первой (Iq32) и десятой хромосоме (10q21-10q23). При наличии у больного последней мутации наряду с дилатационной кардиомиопатией развивается пролапс митрального клапана. У больных старше 30 лет чаще обнаруживаются изменения первой хромосомы, а течение ИДКМП характеризуется изменением атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, выраженными иммунологическими нарушениями. У многих больных с семейной ИДКМП выявлены мутации в шестой хромосоме (6q23 в области 3-сМ), что сопровождается нарушениями проводимости и дефектами мышечной ткани. У некотрых больных ИДКМП обнаружены мутации гена ламина с нарушением атриовентрикулярной проводимости. Дилатационная кардиомиопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования встречается значительно реже. Генетический локус, ответственный за развитие заболевания, пока не установлен.

Вариант семейной дилатационной кардиомиопатии, сцепленный с полом (с Х-хромосомой) встречается в двух формах. Первая форма (синдром Барта) развивается в детском возрасте. При этой форме установлены 4 мутации в гене G4,5, который находится на длинном плече Х-хромосомы (Xq28) и кодирует синтез и функцию белков «тафазинов», входящих в состав структурных белков мембран. Синдром Барта характеризуется сочетанием дилатационной кардиомиопатии с отставанием детей в росте, миопатией, нейтропенией, аминоацидурией. Больные умирают рано, часто от сепсиса.

Вторая форма дилатационной кардиомиопатии, сцепленной с Х-хромосомой, развивается в более старшем возрасте, характеризуется быстрым прогрессирующим течением, миопатией, повышением содержания в крови креатинфосфокиназы. Генетический дефект при этом заболевании локализуется в Х-хромосоме - Хр21 и заключается в делеции гена, расположенного в премоторном регионе в первом экзоне и контролирующего синтез белка дистрофина - компонента цитоскелета миоцитов. В миокарде значительно снижается количество дистрофина и а-дистрогликана, гликопротеина ассоциированного с дистрофином.

Дистрофин входит в состав дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса и обеспечивает связь актинового цитоскелета миоцитов с внеклеточным матриксом. Актиновый цитоскелет связан также с сократительным аппаратом миоцита через миокардиальный LIM (Lin-11, Isl-1, Мес-3) протеин (MLP). Этот протеин играет важную роль в дифференциации и пролиферации клеток. Мутация гена дистрофина, других белков дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, протеина MLP приводит к повреждению и гибели кардиомиоцитов, развитию кардиомиопатии.

В последние годы обнаружены митохондриальные кардиомиопатии при семейной, спорадической формах заболевания. Вместе с тем роль мутаций митохондриальной ДНК окончательно не выяснена. При ультраструктурном и иммуноцитохимическом изучении биоптатов миокарда обнаруживается патология митохондрий в виде концентрических и тубулярных кист, снижающих антиферментную активность митохондрий. 
Митохондриальные синдромы включают дилатационную кардиомиопатию как составную часть клинической картины. К этим синдромам относятся: MELAS-синдром (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes - митохондриальная энцефалопатия, миопатия, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды); MERRF-синдром (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibres - миоклональная эпилепсия с рваными мышечными волокнами) включает митохондриальную миопатию, миоклонии, большие эпилептические припадки, деменцию, атаксию, тугоухость; синдром Кирнса-Сейра обусловлен делецией мутантного гена митохондрий, характеризуется прогрессирующей наружной офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, атриовентрикулярной блокадой 1-3 степени. У больных ИДКМП часто обнаруживается DD-генотип ангиотензинпревращающего фермента, что рассматривается как маркер предрасположенности к развитию болезни.

Изучается вирусная этиология ИДКМП. Предполагается, что перенесенный вирусный миокардит инициирует аутоиммунный воспалительный процесс, который трансформируется в делатационнуб кардиомиопатию. В пользу этой гиротезы свидетельствуют наличие симптоматики вирусоподобного заболевания с лихорадкой, предшествовавшего развитию ИДКМП (20-25%); смена воспаления миокарда признаками дилатационной кардиомиопатии в прижизненных биоптатах больных, перенесших вирусный миокардит (12-52%); выявление у больных ИДКМП в диагностически значимых титрах антител к кардиотропным вирусам (энтеровирус Коксаки группы В); обнаружение в 12-67% биоптатов миокарда при ИДКМП энтеровирусной РНК, комплементарной к РНК вирусов Коксаки; отсутствие в биоптатах миокарда признаков воспаления; трансформация экспериментального энтеровиусного миокардита через 6-12 месяцев в морфологические признаки ИДКМП.

В качестве этиологического фактора ИДКМП могут выступать метаболические нарушения миокарда - врожденные или приобретенные в течение жизни метаболические дефекты, которые приводят к дилатации сердца и его недостаточности. При дефиците карнитина поступление жирных кислот в митохондрии и их окисление значительно снижаются. Это сопровождается их накоплением в цитоплазме, дефицитом энергии, расширением полостей сердца и развитием ХСН. При ИДКМП в миокарде обнаруживаются патологические изменения обмена веществ: повышенная продукция оксида азота стимулирует апоптоз кардиомиоцитов; снижение активности Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума; дефицит цитоскелетного белка кардиомиоцитов метавинкулина. Указанные изменения метаболизма в миокарде некоторыми исследователями рассматриваются как этиологический фактор рассматриваемого заболевания. У больных ИДКМП обнаружены значительные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, которые способствуют прогрессированию заболевания и недостаточности кровообращения.

Обнаруживаются циркулирующие в крови антитела к тяжелым цепям миозина, р-адренорецепторам, мускариновым рецепторам, ламинину, митохондриальным белкам. Особая роль в патогенезе ИДКМП придается антителам к Р-адренорецепторам миокарда (30-40%). Это обусловлено тем, что циркулирующие аутоантитела к р-адренорецепторам уменьшают плотность р-адренорецепторов в миокарде, снижают их функциональную активность и количество, уменьшают таким образом кардиоинотропное влияние симпатической нервной системы и способствуют прогрессированию кардиальной дисфункции, дезадаптивному ремоделированию ЛЖ.

Большое патогенетическое значение имеют специфические антитела к ферменту внутренней мембраны митохондрий сердца, осуществляющему перенос АТФ и АДФ между цитоплазмой и матриксом митохондрий (57%). Антитела к адениннуклеотидному транслокатору обладают перекрестной реактивностью к белкам кальциевых каналов и, вступая во взаимодействие с ними, приводят к чрезмерному поступлению ионов Са++ в кардиомиоциты, вызывают перегрузку кардиомиоцитов кальцием, их повреждение, лизис. Снижение транспорта АТФ из митохондрий к сократительным белкам кардиомиоцита приводит к снижению коронарного кровотока, сердечного выброса, потребления миокардом кислорода. 
Значительные изменения клеточного иммунитета характризуются снижением активности натуральных киллеров, нарушением функции Т-лимфоцитов-хелперов, повышением активности Т-лимфоцитов-хелперов, увеличением продукции интерферона, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-2. В результате указанных сдвигов развиваются аутоиммунные реакции к белкам миокарда. Продуцируемые аутоантитела к миокарду вместе с провоспалительными цитокинами вызывают повреждение миокарда, способствуют развитию и прогрессированию ИДКМП. Как один из механизмов патогенеза ИДКМП следует рассматривать дисфункцию симпатической нервной системы.

Одним механизмов патогенеза ИДКМП является апоптоз (запрограммированная смерть клеток). Морфологическими признаками апоптоза являются: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, буллезное выпячивание клеточной мембраны. Характерной особенностью апоптоза является уничтожение клеток без развития воспаления. Целостность мембраны умирающей клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окончания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клетки. Апоптоз регулируется семейством генов BCL-2, расположенных на 18 хромосоме. Гены BCL-2, C-FES тормозят, а гены ВАХ, ВАК, BID, Р-53, C-MYC, APO-1/Fas - стимулируют апоптоз.

В регуляции апоптоза принимают участие ростовые факторы, различные цитокины, половые гормоны. Апоптоз кардиомиоцитов активируется преимущественно фактором некроза опухоли, интерлейкинами-1, 4, g-интерфероном, продуктами перекисного окисления липидов, гипоксией. Распад клетки, предназначенной для апоптоза, происходит под влиянием ферментов цистеиновых протеаз. Запускают апоптоз проапоптотические сигналы двух типов: повреждение ДНК клетки какими-либо факторами и активация рецепторов «региона клеточной смерти» (Fas-R, TNF-R). Эти рецепторы являются мембраносвязанными белками, относящимися к семейству туморнекротических рецепторов. Повреждение ДНК вызывает активацию проапоптотических генов. Активация этих генов повышает проницаемость митохондрий клетки и выход в цитоплазму цитохрома С, АТФ, апоптозиндуцирующего фактора и ДНКазы.

Идиопатической дилатационной кардиомиопатией болеют чаще мужчины в возрасте 30-45 лет (85%). Заболевание встречается в 3 раза чаще среди людей черной расы. Около 30% больных указывают, что развитию клинических проявлений предшествовала острая респираторная вирусная инфекция, ангина, внебольничная пневмония и другие инфекционные заболевания.

Особенности течения

Начало заболевания постепенное, мало заметное (70-80%). Больные могут отмечать небольшую слабость и одышку, но не придают этим симптомам большого значения, расценивая их как следствие напряженной, длительной работы, отсутствия достаточного отдыха. Однако с течением времени, спустя несколько месяцев или 2-10 лет развивается выраженная симптоматика СН, обнаруживается кардиомегалия. Вместе с тем у 20% больных отмечается подострое начало ИДКМП с быстрым развитием признаков СН. Описан редкий вариант начала ИДКМП, характеризующийся развитием недостаточности кровообращения во время острой вирусной инфекции. При таком начале заболевания вирусная инфекция является провоцирующим фактором, выявляющим скрыто протекавшую дилатационную кардиомиопатию. Иногда ИДКМП дебютирует тромбоэмболией (в легкие, головной мозг, периферические сосуды) или аритмиями.

Существует семейно-генетическая форма заболевания, и анализ анамнеза позволяет ее своевременно распознать. Для семейной формы ИДКМП характерно быстрое начало и неуклонно прогрессирующее течение заболевания, наличие двух или более случаев дилатационной кардиомиопатии в одной семье; случаи документированной внезапной смерти в возрасте до 35 лет среди родственников первой степени родства. Клиническая картина ИДКМП характеризуется СН, нарушениями сердечного ритма, кардиомегалией, тромбоэмболическим синдромом.

Жалобы

На общую слабость, снижение работоспособности, одышку, ощущение перебоев, боли в сердце. Одышка и слабость усиливаются по мере прогрессирования заболевания. Одышка обусловлена левожелудочковой недостаточностью. Вначале одышка появляется при физической нагрузке, затем беспокоит больных в покое. Левожелудочковая недостаточность обусловлена нарушением сократительной мпособности миокарда ЛЖ. При присоединении правожелудочковой недостаточности больные предъявляют жалобы на появление отеков голеней и стоп, боли в области правого подреберья.

Кардиалгии неинтенсивные, носят кратковременный или достаточно длительный характер (25-50%) и обусловлены растяжением перикарда вследствие дилатации сердца, несоответствием между возросшей потребностью дилатированного ЛЖ в кислороде и ограниченными возможностями коронарного кровотока, поражением системы микроциркуляции миокарда и развитием его ишемии преимущественно в субэндокардиальных отделах, сопутствующей ИБС у лиц пожилого возраста (25%). У многих больных возможно развитие интенсивных болей в грудной клетке вследствие ТЭЛА или в левом подреберье при тромбоэмболии в селезеночную артерию. Тромбоэмболия почечной артерии вызывает развитие интенсивных болей в поясничной области.

Объективное исследование

При осмотре обращают на себя внимание одышка, акроцианоз, вынужденное сидячее или полусидячее положение, пастозность или выраженные отеки в области нижних конечностей, набухание шейных вен. При выраженной трикуспидальной недостаточности определяется пульсация яремной вены.

Исследование сердечно-сосудистой системы

Пульс часто аритмичный и сниженной амплитуды, при тяжелой степени сердечной недостаточности - нитевидный. При перкуссии сердца отмечается расширение всех границ относительной тупости сердца, более выражено расширение левой границы. Характерными аускультативными признаками являются: ослабление тонов сердца (преимущественно I тона), выслушивание III и IV тонов, протодиастолический, реже - пресистолический ритм галопа, систолический шум над верхушкой сердца и мечевидным отростком в результате дилатации ЛЖ и ПЖ, формирования относительной митральной, трикуспидальной недостаточности. При развитии застойных явлений в малом круге кровообращения выслушивается акцент II тона над легочной артерией. Наиболее частыми нарушениями сердечного ритма (60-65%) являются экстрасистолия (90%), мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия (30%). Артериальное давление обычно снижено или нормальное. 
Исследование легких

Обнаруживаются укорочение перкуторного звука и ослабление везикулярного дыхания в нижних отделах легких, здесь же прослушиваются крепитация, мелкопузырчатые хрипы. Развитие недостаточности кровообращения сопровождается увеличением и болезненностью печени, тотальная СН сопровождается развитием асцита.

Тромбоэмболические осложнения

Важнейшей клинической особенностью ИДКМП является тромбоэмболический синдром (40-77%). Одинаково часто (30-50%) встречаются тромбы в левых и правых отделах сердца, которые являются источником эмболии в большом и малом кругах кровообращения. Чаще всего развивается ТЭЛА (50%), тромбоэмболия почечных артерий (20%), селезеночной артерии (11%), артерий нижних конечностей и головного мозга (5-6%). Наиболее часто тромбоэмболии развиваются в первые три года болезни, к 10 году болезни наблюдается у 30-40% больных.

Тромбоэмболия почечной артерии проявляется интенсивными болями в поясничной области, микрогематурией, подъемом уровня АД, повышением температуры тела, резкой болезненностью при пальпации живота в проекции почки, картиной инфаркта почки при ультразвуковом исследовании. Тромбоэмболия селезеночной артерии характеризуется сильной болью в области левого подреберья, повышением температуры тела, иногда появлением шума трения брюшины при аускультации над поверхностью селезенки, картиной инфаркта селезенки при ультразвуковом исследовании.

Тромбоэмболия артерий ног проявляется внезапной острой болью, распространяющейся на весь отдел конечности дистальнее уровня закупорки артерии. Далее появляются онемение, бледность, похолодание конечности, снижается мышечная сила, больной теряет способность двигать ногой. При объективном обследовании отмечаются исчезновение пульса на магистральных артериях, побледнение, цианоз, снижение чувствительности кожи. Тромбоэмболия артерий головного мозга характеризуется внезапной потерей сознания, асимметрией носогубных складок, развитием парезов, других очаговых неврологических симптомов в зависимости от локализации тромбоэмболии.

В последнее десятилетие тромбоэмболии артерий прижизненно диагностируются в 15-45% случаев, потому что довольно часто протекают без клинической симптоматики или под масками пневмонии при ТЭЛА, усугубления симптомов СН, мочевого синдрома.

Течение идиопатической дилатационной кардиомиопатии весьма вариабельно и отличается индивидуальными особенностями у различных больных. Все же в большинстве случаев заболевание протекает тяжело, и средняя продолжительность жизни больных с момента появления первых клинических признаков колеблется от 3.4 до 7.1 лет (Ikram и соавт., 1987). Dec и Fuster (1994) указывают, что У4 всех впервые выявленных больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией умирает в течение года, а '/2 больных - в течение ближайших 5 лет.

Характеризуют прогноз при идиопатической дилатационной кардиомиопатии следующим образом: большая часть летальных исходов наблюдается в течение первых двух лет, пик летальности приходится на срок 6 месяцев - 1 год от появления первых симптомов недостаточности кровообращения. Летальность за первый год составляет 20 - 35%, за 3 года - 35 - 50%, за 5 лет - 50 - 70%, через 10 лет остаются в живых 25 - 30% больных. Основными причинами смерти больных являются: внезапная смерть от фибрилляции желудочков ('/3~'/2 умерших); застойная недостаточность кровообращения (летальных исходов); массивная тромбоэмболия легочной артерии (12 - 18% летальных исходов).

Большинство кардиологов выделяют 3 варианта течения идиопатической дилатационной кардиомиопатии: неуклонное ухудшение состояния больного, завершающееся смертью в течение 1 - 2 лет; прогрессирование с последующей стабилизацией и даже улучшением с последующим ухудшением состояния; длительность течения больше 15 лет без выздоровления; медленно прогрессирующее течение с внезапной смертью. По данным Semigran и соавт. (1994), у '/4 больных с недавно выявленной идиопатической дилатационной кардиомиопатией возможно спонтанное улучшение состояния.

Тем не менее, в подавляющем большинстве случаев прогноз при идиопатической дилатационной кардиомиопатии неблагоприятен в связи с прогрессирующей сердечной недостаточностью, рефрактерной к лечению, и тяжелыми, нередко фатальными нарушениями сердечного ритма и тромбоэмболиями. По данным Е. Н. Амосовой (1990), основными предикторами неблагоприятного прогноза являются застойная сердечная недостаточность III и IV классов (по Нью-Йоркской классификации), тромбоэмболии в анамнезе, увеличение конечного диастолического давления в левом желудочке более 20 мм рт. ст. и конечного диастолического объема более 150 см3/м2. Frahwald и соавт. (1994) к прогностически неблагоприятным факторам относят также наличие протодиасто-лического ритма галопа, пожилой возраст, резко выраженную ди-латацию сердца.

Ограничение физической активности больных и сниженное максимальное поглощение кислорода (ниже 10 - 12 мл/кг/мин) являются реальными предикторами летального исхода и учитываются при решении вопроса о необходимости трансплантации сердца. Pellicia и соавт. (1994) предлагают учитывать при оценке прогноза идиопатической дилатационной кардиомиопатии такой специфический признак, обнаруживаемый в эндомиокардиальных биоптатах, как отсутствие внутриклеточных миофиламентов (показатель неблагоприятного прогноза).

Плохое прогностическое значение имеют также частая желудочковая экстрасистолия и эпизоды пароксизмальной желудочковой тахикардии. Важнейшими прогностическими факторами считают выраженные клинические проявления, низкие величины фракции выброса левого желудочка и сердечного индекса, сложные желудочковые эктопические нарушения ритма, гипонатриемию, высокое содержание в крови норадреналина и предсердного натрийуретического гормона.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ

Диагностика осуществляется на основании комплексной оценки клинико-инструментальных данных и исключения сходных заболеваний. Диагноз ИДКМП предполагает наличие кардиомегалии с дилатацией полостей сердца, нарушение сократительной функции миокарда; отсутствие известных этиологических факторов, вызвавших развитие дилатационной кардиомиопатии; исключение форм дилатационной кардиомиопатии известной этиологии (ишемической, алкогольной, воспалительной, гипертензивной, клапанной, амилоидной, при системных заболеваниях соединительной ткани, гемохроматозе); исключение экссудативного перикардита. В 1992 г. Р. Manolio разрабртал диагностические критерии ИДКМП (таблица 4).

Таблица 4. Диагностические критерии ИДКМП

• Большие гемодинамические критерии: ФВ ЛЖ менее 45% или фракционное укорочение переднезаднего размера ЛЖ менее 25% (по данным ЭхоКГ, радионуклидного сканирования, ангиографии) КДР ЛЖ > 117% от предусмотренного значения с учетом возраста и площади тела (> 2,7 см/м2 поверхности тела)
• Критерии исключения: артериальная гипертензия (АД > 160 и 100 мм ст. ст.), документированная и подтвержденная повторными измерениями и/или наличием поражения органов-мишеней ИБС (обструкция более 50% диаметра главной коронарной артерии), хроническое употребление алкоголя (ежедневно более 40 г этанола в сутки женщинами и более 80 г мужчинами в течение 5 лет и более, с ремиссией ДКМП после 6 месяцев абстиненции), системные заболевания, перикардиты, легочная гипертензия, врожденные пороки сердца, длительные или пароксизмальные суправентрикулярные аритмии

Диагноз семейной ИДКМП необходимо заподозрить при наличии не менее двух случаев дилатационной кардиомиопатии в одной семье, а также случаев документированной внезапной смерти в возрасте до 35 лет среди родственников первой линии, больных дилатационной кардиомиопатией. Далее диагноз заболевания устанавливается на основании диагностических критериев Н. Mestroni (1999) (таблица 5).

Таблица 5. Диагностические критерии семейной ИДКМП

• Большие диагностические критерии: дилатация сердца, ФВ ЛЖ менее 45% и/или фракционное укорочение переднезаднего размера левого желудочка < 25%
• Малые диагностические критерии: необъяснимые суправентрикулярные (фибрилляция предсердий или другие устойчивые аритмии) или желудочковые аритмии в возрасте до 50 лет; увеличение КДР ЛЖ более 117% от рассчитанной нормы с учетом возраста и поверхности тела; необъяснимые нарушения проводимости: атриовентрикулярная блокада 2-3 степени, полная блокада левой ножки пучка Гиса, синоатриальная блокада; необъяснимая внезапная смерть или инсульт в возрасте до 50 лет.

Обсуждая диагностику семейной дилатационной кардиомиопатии, необходимо отметить, что поражение сердца, соответствующее дилатационной кардиомиопатии, может быть первым проявлением нейромышечных заболеваний (мышечные дистрофии Дюшена, Беккера, атаксия Фридрейха). Врач должен помнить о возможности развития дилатационной кардиомиопатии при наследственно обусловленных нейромышечных заболеваниях. 
Нейромышечные дистрофии необходимо обязательно исключать в следующих случаях: наличие в семье больных нейромышечными дистрофиями или указание в анамнезе на наличие этих заболеваний у родственников; высокий уровень креатинфосфокиназы в крови; патологические изменения электромиографии; наличие мышечной слабости (особенно прогрессирующей), судорог, мышечной ригидности, псевдогипертрофии голеней.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференцировать идиопатическую дилатационную кардиомиопатию следует с вышеназванными заболеваниями, а также с гипертрофической и рестриктивной кардиомиопатиями, миокардитами. Дифференциальная диагностика идиопатической дилатационной кардиомиопатии будет изложена в последующих разделах при описании других форм кардиопатий.

Кардиолог