Лекарственные поражения печени

Особенности проявления гепатотоксического действия лекарственных препаратов во многом зависят от наличия следующих сопутствующих факторов;

• возраст;
• пол;
• трофологический статус;
• беременность;
• доза и длительность приема лекарственных средств;
• лекарственные взаимодействия;
• индукция ферментов;
• полиморфизм ферментов;
• наличие исходной патологии печени;
• наличие системного заболевания;
• функция почек.

Как известно, печени принадлежит ведущая роль в процессах биотрансформации лекарств, она является первым органом, реагирующим действие побочных эффектов на препарат.

Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени

• псрекисное окисление липидов;
• денатурация белков;
• истощение запасов АТФ;
• нарушение функции митохондрий;
• образование свободных радикалов;
• образование гаптенов;
• связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами;
• блокада транспортной РНК;
• связывание с мембранными рецепторами;
• нарушение гомеосгаза кальция;
• разрушение цитоскелета.

Захват большинства лекарственных препаратов и их метаболитов в печени осуществляется неспецифическим путем: посредством их диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная их диффузия затруднена ввиду связывания со специфическими внутриклеточными белками, осуществляющими перенос лекарственных препаратов в эндоплазматйческии ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма.

Выведение печенью принятых внутрь препаратов определяется активностью разрушающих их ферментов, печеночным клиренсом, печеночным кровотоком и степенью связывания с белками плазмы.

Большое значение в механизмах лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на несколько этапов. Метаболизм лекарств в печени осуществляется в три фазы.

В первой фазев гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов происходит образование полярных групп вследствие окислительных реакций. Образующиеся при этом метаболиты, гепатотоксические  являются более активными, нежели сами лекарственные средва. В патогенезе лекарственных поражений печени существенная роль длительных процессах принадлежит цитохрому Р-450 средукцимонооксигеназам со смешанной функцией. Семейство цитохрома М50 представляет группу изоферментов, осуществляющих реакцию гидроксилирования, деалкирования и дегидрогенирования. Сертифицировано более 50 изоферментов системы Р-450. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к семейству Р-450 1, Р-450 2, Р-450 3. Молекула цитохрома Р-450 содержит уникальный участок для субстрата. Каждый цитохром способен моболизировать несколько препаратов.

Вторая фаза метаболизма характеризуется связыванием (конъюпией) продуктов печеночной биотрансформации лекарственных оедств или их метаболитов с глутатионом, сульфатом, глюкуронидазы с формированием нетоксических гидрофильных полярных соединений, выводящихся из печени в кровь или желчь.

В третьей фазе происходит активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, увеличивается при злоупотреблении алкоголем, наличии хронических заболеваний печени. Кроме того, степень ферментной активности зависит от генетических факторов, предшествующей лекарственной терапии, а также характера взаимодействия одновременно применяемых препаратов.

В зависимости от характера структуры и состава лекарственных веществ, а также других предвходящих факторов могут наблюдаться избыточное образование свободных радикалов, активизация перекисного окисления липидов, денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функции митохондрий, образование гаптенов, связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами, мембранными рецепторами, блокада транспортной РНК, разрушение клеточного цитоскелета и др.

По характеру печеночной экстракции выделяют две группы лекарственных препаратов.

К первой группе относят вещества с высокой печеночной экстракцией, захватывающиеся печенью в большом количестве. Их клиренс обусловлен печеночным кровотоком и, в меньшей мере, метаболическими превращениями. В норме в печеночной вене перорально принятое лекарственное средство после первого пассажа через печень определяется лишь в незначительном количестве. Снижению экстракции вещества способствует портосистемное и внутрипеченочное шунтирование, при котором значительное количество препарата из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. В связи с указанными особенностями у больных хроническими заболеваниями печени доза препаратов данной группы должна быть уменьшена в разы и более, соответственно степени печеночного кровотока.

Выделяют истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, и гепатотоксины с факультативными реакциями, обусловленные идиосинкразией.

Облигатным гепатотоксическим действием обладают парацетамол, тетрациклин, рифампицин, анаболические и контрацептические стероиды, литохолевая кислота, антиметаболиты, препараты для холецистографии и др. Лекарственные реакции при этом определяются дозой и временем их приема, воспроизводятся в эксперименте и развиваются у значительного числа лиц Гепатотоксины опосредованного действия можно разделить на цитотоксические и холестатические.

Препараты с факультативным действием проявляют повреждающее действие на печень лишь у некоторых лиц вследствие развития идио-инкротических реакций. Лекарственные реакции при их приеме не зависят от дозы, развиваются лишь у немногих лиц, особенно к ним чувствительных, и делятся на две подгруппы. Первая подгруппа вклют вещества, поражающие печень за счет аллергических реакций типу гиперчувствительности, что проявляется развитием гранулеозного воспаления в печени, других аллергических реакций, сопространяющихся лихорадкой, сыпью, эозинофилией.

Поражение печени за счет токсических метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации. Важная роль при этом отводит снижению глютатионовых фрагментов гепатоцитов, конъюгируют токсические метаболиты Не исключено также, что реактивные мет болиты могут выступать в роли гаптенов, связывающихся с белковым макромолекулярными клетками и образующих антигены.

Факультативные поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, чаще возникают при приеме самых разнообразных препаратов. При этом характер изменений в печени определяется особенностями метаболических и иммунных реакций. В большинстве случаев каждому лекарственному веществу присущ определенный тип повреждения Однако ряд медикаментов может вызывать различные морфологические изменения в зависимости от индивидуальной чувствительности больного.

Раннее установление этиологического фактора лекарственного поражения печени является актуальным ввиду высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата.

У детей реакции на лекарства развиваются крайне редко. В то же время у пожилых людей наблюдается снижение скорости выделения лекарств, подвергающихся биотрансформации. Лекарственные реакции чаще развиваются у женщин, особенно во время беременности Кроме того, избыточное питание способствует прогрессированию процесса. Поражение печени обычно проявляется через 5-9 дней после начала приема препарата. Повышению выработки токсических метаболитов способствует увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р-450. В случае активной конкуренции двух активных препаратов за один участок связывания на ферменте замедляется его метаболизм с меньшей аффинностью и увеличивается срок его действия. Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызывать их иммунное повреждение.

На метаболизм лекарственного средства оказывает существенное влияние функциональное состояние печени. Период полувыведения лекарств коррелирует с протромбиновым временем, уровнем сывороточного альбумина, степенью печеночной энцефалопатии, асцитом.

Существует множество клинико-морфологических форм лекарственного поражения печени. Наиболее часто встречаются:

• некроз гепатоцитов III, I зон ацинуса;
• митохондриальные цитопении,
• фиброз;
• стеатогепатит,
• поражение сосудов печени;
• острый гепатит;
• хронический гепатит,  канальцевый холестаз,  желчный сладж;
• склерозирующий холангит;
• опухоли печени и др.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса чаще вызывают парацетамол, салицилаты, толуол, четыреххлористый углерод и др. При этом повреждение гепатоцитов обусловлено активными метаболитами лекарств, имеющих высокую полярность. Следствием этого является развитие некроза гепатоцитов, выраженность которого зависит от дозы принятого лекарственного вещества. Особенностью клинического течения данной формы поражения печени является частое вовлечение в процесс других органов и систем, в частности поражение почек.

Некроз гепатоцитов I (перипортальной) зоны чаще вызывают препараты железа, фосфорорганические соединения. При данной форме отсутствуют другие морфологические проявления поражения печени. В клинической картине чаще наблюдается вовлечение в патологический процесс других органов пищеварительного тракта.

Митохондриальные лекарственные цитопении обычно ассоциированы с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов, применяемых для лечения вирусных инфекций (диданозин, зидовудин), вальпроата натрия. Морфологически митохондриальные цитопении проявляются некрозом гепатоцитов, в основном в III зоне, жировой мелкокапельной дистрофией. Клиническими признаками данной формы заболевания являются наличие диспепсического синдрома, полинейропатии, ипогликемии, гипераммониемии, лактат-ацидоза. Процесс фиброзирования печеночной ткани наблюдается при большинетве лекарственных поражений. В то же время при некоторых Риантах лекарственного поражения фиброз может иметь доминирующий характер. Фиброзная ткань откладывается преимуществено-пресинусоидальном пространстве Диссе, что приводит к нарушению кровотока в синусоидах и, таким образом, способствует развитию нефротической портальной гипертензии.

Среди поражений сосудов печени лекарственного происхождения выделяют несколько морфологических вариантов: расширение синус идов I зоны ацинуса, пелиоз, веиоокклюзионная болезнь. Прием контрацептивов, анаболических стероидов, азатиоприна может привести к фокальному расширению синусоидов I зоны печеночной доли, что клинически проявляется болевым синдромом в брюшной полости,гепатомегалией, повышением активности ферментов. Пероральные контрацептивы, андрогены, анаболические стероиды, антиэстроген (тамоксифен), антигонадотропные (даназол) препараты могут способствовать развитию пелиоза. При данном процессе происходит образование крупных полостей, нередко выстланных синусоидальными клетками заполненных эритроцитами. Полости распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе развития пелиоза наблюдается проникновение эритроцитов через эндотелиальную выстилку синусоидов с дальнейшим развитием перисинусоидального фиброза.

Повреждение мелких печеночных вен III зоны ацинуса с развитием субэндотелиального отека и коллагенизации характеризует веноокклюзионную болезнь. Клинически данное состояние проявляется умеренной желтухой, увеличением и болезненностью печени, асцитом. Развитию веноокклюзионной болезни может способствовать прием азатиоприна, циклофосфана, бисульфана, цитостатиков - производных мочевины. В литературе описана окклюзия печеночных вен (синдром Бадда-Киари) после приема пероральных контрацептивов, азатиоприна.

Стеатогепатит может возникнуть после приема амиодарона, синтетических эстрогенов, делагила, плаквенила и др. Спектр клинических проявлений стеатогепатита очень широк: от бессимптомного течения на фоне повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита. Описано течение стеатогепатита с проявлениями холестатиче-ского синдрома. Гистологические изменения печени напоминают острый алкогольный гепатит с усиленным фиброзированием, иногда с пролиферацией желчных протоков. На фоне стеатогепатита возможно формирование цирроза печени.

Острый гепатит чаще возникает через 5-8 дней после начала приема лекарственного препарата. Заболевание описано на фоне приема противотуберкулезных препаратов (изониазид), аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, рифампицин), гипотензивных (метил-дофа, атенолол, метопролол, производные гидралазина, эналаприл, ерапамил) и противогрибковых (кетоконазол, флуконазол) средств, акрина, пемолина, клозапина, препаратов никотиновой кислоты пробированного действия (ниацин, эндурацин) и др. Клинически острый  лекарственный гепатит напоминает острый вирусный.

Наблюдается выраженная воспали тельная эозинофильная инфильтрация в паренхиме, синусоидах и поп тальных трактах. Продолжение приема препарата может привести к пере ходу острого гепатита в хронический.

Хронический лекарственный гепатит во многом напоминает аутоиммунный. Заболевание может протекать латентно, без эпизода острых проявлений. У таких лиц отсутствуют маркеры вирусного поражения печени, возможно обнаружение аутоантител к органеллам. Отмена лекарственного препарата приводит к улучшению состояния больного Наиболее частой причиной хронического лекарственного гепатита является прием изониазида, клофибрата, осметилдофы, нитрофурановых производных, сульфаниламидов, парацетамола, хлорпромазина, миноциклина. Гепатит чаще встречается в пожилом возрасте. Заболевание характеризуется скудными клиническими проявлениями: тупыми болями в правом подреберье, адинамией, гепатомегалией без увеличения селезенки, умеренной желтухой, слабыми признаками интоксикации, аллергизации организма. Гистологические изменения в печени проявляются перипортальной и ацинарной локализацией некротических изменений и воспалительной плазмоклеточной и эозинофильной инфильтрацией, выраженным процессом фиброзирования. Возможно развитие канальцевого холестаза.

Диагностика лекарственных поражений печени основывается на тщательном сборе информации о применяемых препаратах с учетом дозы и длительности приема. Целесообразно исключение вирусного, алко гольного, аутоиммунного гепатита, других форм патологии печени Необходимо иметь в виду возможность наложения действия лекарства на предсуществующие заболевания печени.

У таких лиц имеет место повышение активности АлАТ, АсАТ, щелочной фосфат азы, у-глутамилтрансферазы, содержания билирубина Продолжение приема лекарств приводит к прогрессированию гепатита в фиброз или цирроз печени, развитию печеночной недостаточности, наличию аутоантител ANA, LKM-1. Морфологические проявления лекарственных повреждений печени крайне разнообразны: фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз. Терапия иммунодепрессантами у больных лекарственным гепатитом способствует усугублению заболевания, чТ подчеркивает необходимость тщательного анализа этиологических ФаК торов у больных хроническими заболеваниями печени.

Лекарственно-индуцированный (медикаментозный) хронический гепатит характеризуется гистологическими изменениями, имеющими место при вирусном или аутоиммунном гепатите. Главами его формами являются хронический активный гепатит, хронический холестаз, фиброз и цирроз.

Специфические гистологические изменения при лекарственных поражениях печени отсутствуют. Имеет значение диспропорция между выраженностью пато. логических изменений в печени по сравнению с удовлетворительньш общим состоянием больного, умеренными изменениями печеночных тестов. Информативным может быть отсутствие маркеров вирусной этиологии в сыворотке крови и ткани печени, исключение других причин холестаза (камни, опухоль), быстрый регресс заболевания после отмены лекарственного препарата.

В лечении важным является отмена "причинного" препарата, что способствует обратному развитию патологических изменений. При исходно нарушенной функции печени необходимо четкое соблюдение правил применения лекарственных средств и доз.

Кроме этого используется метаболическая и коферментная терапия. Применяют препараты, обладающие антиоксидантной активностью (витамин Е в комплексе с витамином С), гепатопротекторы, детоксикационную терапию. В случае развития холестаза использование препаратов желчных кислот дает положительный результат При развитии фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) нередко возникает экстренное показание для трансплантации печени

Прогноз:

Зависит от особенностей поражения печени. При отсутствии отмены препарата процесс склонен к прогрессированию.

• Эндокринолог
• Гастроэнтеролог