Первичный склерозирующий холангит

Этиология ПСХ окончательно не уточнена. Важная роль в его развитии отводится генетическим и иммунным механизмам. Концепция ПСХ как аутоиммунной болезни с генетической предрасположенностью основывается на сообщениях о семейных случаях ПСХ, сочетании ПСХ с другими аутоиммунными заболеваниями, прежде всего с неспецифическим язвенным колитом (НЯК), высокой частоте обнаружения антигенов HLA B8 и DR3, выявляющихся при других аутоиммунных заболеваниях, нарушениях клеточного и гуморального иммунитета (сенсибилизация лимфоцитов к антигенам протеиновой фракции желчи, торможение миграции лейкоцитов в ответ на антигены желчи, сдвиги в субпопуляциях лимфоцитов периферической крови, выявление аутоантител (антинуклеарных, к гладкой мускулатуре, цитоплазме нейтрофилов), повышение уровня IgM и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке и желчи, активация метаболизма комплемента).

К основным клеткам, участвующим в повреждении желчных протоков, относятся цитотоксические Тлимфоциты. Предполагается, что их активация происходит при взаимодействии с антигенами II класса главного комплекса гистосовместимости, которые неадекватно выделяются на поверхности эпителиальных клеток протоков. Уточняется роль избыточной продукции в желчных протоках межклеточных адгезивных молекул (МКАМ1), опосредующих адгезию лимфоцитов к билиарным структурам. Выдвигается гипотеза об участии в запуске цитотоксических реакций реовируса III типа (REOIII), возможно, дефектного, который изменяет иммуногенность специфических антигенов желчного тракта. Интерес к REOIII вызван экспериментальными работами, демонстрирующими развитие склероза желчных протоков после внутрибрюшных инъекций REOIII новорожденным мышам. У 30% больных обнаруживается повышение титра антител к REOIII, однако при исследовании ткани печени больных с помощью иммуногистохимических и вирусологических методов не удается обнаружить присутствие данного вируса.

Предполагается также участие нейтрофилов в патологическом процессе; основанием для этого служит выявление нейтрофилов в инфильтратах вокруг протоков (наряду с лимфоцитами), а также обнаружение в крови антииейт рофильных цитоплазматических антител (АНЦА), направленныч против компонентов гранул цитоплазмы нейтрофилов (и моноцитов). Патогенетическое значение АНЦА в последние годы активно изучается при широком спектре аутоиммунных болезней, характеризующихся хроническим воспалением, однако неясно, действительно ли они поддерживают и усиливают воспаление, вызывая дегрануляцию нейтрофилов с высвобождением лизоеомальных ферментов и кислород ных радикалов (как показано in vitro в присутствии цитокинов; или же являются только маркерами воспаления. При определении АНЦА стандартным методом иммунофлюоресценции с иснользова нием нейтрофилов здоровых доноров, фиксированных этанолом могут наблюдаться два различных типа свечения - так называемый классический диффузный (кАНЦА) и перинуклеарный (пАНЦА), что связано с разной антигенной направленностью АНЦА, Выявление кАНЦА в большинстве случаев означает присутствие антител к протеиназе3 (характерных прежде всего для гранулематоза Вегенера). ПАНЦА взаимодействуют с более широким кругом цитоплазматических антигенов - миелопероксидазой, эластазой, лак тоферрином, другими полипептидами и встречаются при таких за болеваниях печени и кишечника, как неспецифический язвенный колит (у 60-75% больных), болезнь Крона (у 10-20%), аутоиммунный хронический активный гепатит (у 60-70%), первичный билиарный цирроз (у 30-40%), первичный склерозирующий холангит (у 60-85%).

Выявление пАНЦА при НЯК и OCX, возможно, является от ражением общих иммунопатологических механизмов, однако анти гены, вовлекающиеся а реакции с АНЦА, при этих заболеваниях различны (кроме лактоферрина). Частота обнаружения пАНЦА при изолированных формах ПСХ и сочетающихся с НЯК примерно одинакова, Дальнейшее изучение АНЦА связано с уточнением ан тигенной специфичности и выяснением их возможною дифферен циальнодиагностического значения. Кроме того, показана корреляция титров АНЦА с повышением активности трансаминаз, хотя данные, касающиеся связи АНЦА и активности печеночного процесса при ПСХ, противоречивы и подлежат уточнению. Частое сочетание ПСХ с НЯК позволяет обсуждать этиологическую роль портальной бактериемии или токсемии (всасывание из кишечника лшюподиса харидов и полимеров клеточной стенки бактерий, хемотаксическик пептидов). Предполагается повреждающее действие на мембраны желчных протоков токсичных гидрофобных желчных кислот - литохолевой, дезоксихолевой, образующихся в кишечнике под действием бактерий. Однако тяжесть заболевания кишечника не веаш коррелирует с риском развития. ПСХ; существуют изолированные формы ПСХ без сочетания с заболеванием кишечника, пор тальная бактериемия у больных НЯК выявляется редко, проктокол эктомия не оказывает влияния на развитие и прогрессировать болезни.

В результате, деструктивного воспаления при участии фибробластов и нарушениях метаболизма коллагена (остающихся пока не изученными) развивается облитерирующий склероз желчных протоков с их дилатацией. Представляет интерес сочетание склерозирующего холангита с другими локализациями висцерального склероза (средостение, ретроперитонеальное пространство, щитовидная железа - тиреоидит Риделя, орбита и поджелудочная железа), связанных единым патологическим процессом в рамках мультифокального фиброза.

Заслуживает внимания с позиций уточнения конкретных звеньев патогенеза ПСХ так называемый вторичный склерозирующий хо~ лангит (ВСХ), этиология которого известна.

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВТОРИЧНОГО СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА

• Токсическое повреждение
  • при введении формальдегида и абсолютного спирта в эхинококковые кисты
• Ишемическое повреждение
  • при тромбозе печеночной артерии после трансплантации печени
  • при реакции отторжения трансплантата
  • при введении в печеночную артерию 5фторурацила при химиотерапии опухоли
  • при операциях на желчных протоках
• Камни желчных протоков, в том числе холедохол итиаз
• Врожденные аномалии желчных протоков
  • киста холедоха
  • болезнь Кароли
• Цитомегаловирусная инфекция или криптоспоридиоз при СПИДе
• Прием тиобендазола
• Гистиоцитоз
• Холангиокарцинома

Поиск этиологии склерозирующего халангита очень важен, так как клинически и рентгенологически ПСХ и ВСХ часто неразличимы, но прогноз и методы лечения могут существенно различаться. Особый интерес вызывают описания склерозирующего холангита при гистиоцитозе X, а также развитие склерозирующего холангита при СПИДе, имеющего, повидимому, другой патогенез, так как субпопуляция Т4лимфоцитов при СПИДе угнетена.

Клиническая картина:

ПСХ в 2 раз чаще поражает мужчин; 2/з больных моложе 45 лет, средний возраст составляет 43 года. Имеются наблюдения ПСХ у детей, в том числе первого года жизни. Характерно незаметное начало болезни. Основными клиническими проявлениями являются слабость (75% больных), кожный зуд (70%), желтуха (45%), лихорадка (30%), боли в правом подреберье. Эпизоды восходящего бактериального холангита наблюдаются у 15% больных, как правило, после реконструктивных операций на желчных протоках с наложением энтеростомы или при развитии осложнений (камни или опухоль желчных протоков). У 50-75% больных ПСХ сочетается с НЯК, у 10-12% - с болезнью Крона, толстой кишки (отдельное сочетание с терминальным илеитом не наблюдается). Проявления хронических воспалительных заболева ний кишечника (поносы с примесью крови) дополняют клиническую картину, при этом кожный зуд, желтуха наблюдаются реже, чем при изолированной форме ПСХ. Воспалительные заболевания кишечника могут протекать латентно. Описаны более редкие сочетания с мультифокальным фиброзом, синдромом Шегрена, хроническим панкреатитом (4-25%), целиакией, иммунодефицитаыми состоя ними, ревматоидным артритом, аутоиммунной гемолитической ане мией, тромбозами, связанными с волчаночным антикоагулянтом, сахарным диабетом, быстропрогрессирующим гломерулонефритом, почечным канальцевым ацидозом; у 25% больных течение заболевания бессимптомное, и только лабораторные данные могут выявить признаки холестаза.

При объективном обследовании наиболее часто выявляются жел туха, гепатомегалия (55% больных), спленомегалия (35%), гиперпигментация кожи (25%). В поздних стадиях болезни обнаружи ваются стигмы цирроза печени. Длительный холестаз осложняется развитием ксантом (5%), остеопороза (с редким развитием остеомаляции и компрессионных переломов), нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К), образованием камней в гепатобилиарной системе. Течение ПСХ медленно прогрессирующее; быстрое ухудшение болезни обычно связано с развитием осложнений; бактериальный холангит (15% больных), выраженные стриктуры, камни желчных протоков (26%), холангиокарцинома (10-15%).

Методы диагностики:

При биохимическом исследовании крови выявляется характерное, не зависящее от уровня билирубина повышение активности ЩФ и других маркеров холестаза (ГГТФ, лейцинаминопептидазы, 5нуклеотидазы). ЩФ может быть единственным индикатором болезни при ее бессимптомном течении Однако примерно у 3% больных по неясной причине активность ЩФ остается нормальной, несмотря на наличие симптомов и прогрессирование болезни. У большинства больных наблюдается умеренное повышение активности аминотрансфераз. превыщающее в 5 раз (не более) верхнюю границу нормы.

При иммунологическом исследовании отмечаются гипергаммаглобулинемия (треть больных), повышение уровня IgM (50% больных), ЦИК (80%). Различные аутоантитела (к гладкой мускулатуре; антинуклеарные, ревматоидный фактор) обнаруживаются у 10% больных. Антимитохондриальные антитела выявляются редко, в низ ком титре и не характерны для ПСХ.

Нарушения обмена меди, характерные для холестатических болезней, выражена при ПСХ и проявляются повышением ее содер жания в печени, а по мере прогрессирования болезни - увеличением суточной экскреции с мочой. Концентрация меди в печени достигает уровня, наблюдающегося при болезни Вильсона-Коновалова, однако лечение Dпеницилламином не влияет на прогрессирование болезни при ПСХ медь, повидимому, не оказывает токсического действия, скорее, накапливается в результате хронического холестаза. Уровень церулоплазмина при ПСХ не снижен или даже повышен.

У 2-7% больных наблюдается эозинофилия крови, в том числе крайне редко гиперэозинофильный синдром.

Холангиография. Рентгенография желчных протоков - необходимое условие подтверждения диагноза, при этом эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) является методом выбора. Типичная рентгенологическая картина внутрипеченочных желчных протоков при ПСХ описывается как четкообразная и характеризуется множественными стриктурами, чередующимися с нормальными протоками или мешотчатыми дилатациями. По мере прогрессирования склероза рентгеноконтрастное вещество заполняет только центральные ветви, рисунок протоков обедняется. Для внепеченочных желчных протоков характерны неровность контуров, короткие перетяжки или стеноз по всей длине протока. Высокоспецифичны дивертикулоподобные выпячивания, выявляемые в 25% наблюдений. В большинстве случаев (до 85%) обнаруживается сочетанное поражение внутри и внепеченочных протоков, но может встречаться изолированное поражение только внутрипеченочных (до 21%) и редко только внепеченочных протоков (преимущественно холедоха). Выявляются также изменения в панкреатических протоках (15%), возможна вторичная связь с холестазом. В зависимости от места стенозирования магистральных протоков обнаруживается увеличение желчного пузыря.

Пероральная и внутривенная холангиография не используется для диагностики ПСХ. Чрескожная чреспеченочная холангиография при невозможности проведения ЭРХПГ считается допустимой, особенно если выявляется расширение внутрипеченочных протоков, однако исследование может быть неудачным изза облитерирующего фиброза протоков. Высокоинформативна интраоперационная холангиография. Данные повторных ЭРХПГ имеют большое значение в диагностике осложнений ПСХ, а также в оценке прогрессирования болезни.

Холесцинтиграфия с и ми ноди уксусной кислотой, меченной 99тТс, позволяет выявить множественные очаги накопления радиофармацевтического препарата, соответствующие стазу желчи внутри сегментарно расширенных желчных протоков. Данный метод является неинвазивным, функциональным и может проводиться повторно в динамике.

Биопсия печени. Морфологическое исследование ткани печени, полученной при биопсии, выявляет наряду с признаками холестаза пролиферацию желчных протоков в одних портальных трактах и их отсутствие (дуктопения) в других, холангиэктазы, повреждение и десквамацию эпителиальных клеток протоков, инфильтрацию вокруг протоков лимфогистиоцитарными элементами, полиморфноядерными нейтрофилами, перидуктальный фиброз с образованием фиброзных колец по типу луковичной шелухи, сдавление просвета протока до полной облитерации. Часто наблюдаются лестничные некрозы гепатоцитов, отложения меди в дольках. Характерные изменения желчных протоков выявляются только у 36-47% больных; но даже при наличии этих изменений часто невоз можно гистологически отличить ПСХ от другого холсстатичсскоп заболевания печени - первичного билиарного цирроза (ПБЦ). Тем не менее данные морфологического исследования при обнаружении облитерирующего фиброза протоков могут служить опорным пунк том в диагностике, а также позволяют уточнить стадию поражения (формирование цирроза). Если у больного с хроническим воспалительным заболеванием кишечника имеются клинические и гисто логические признаки ПСХ при нормальных холангиограммах, данное состояние классифицируют как ПСХ с поражением мелких внут рипеченочных желчных потоков (small duct PSC), а использовав шийся ранее термин перихолангит в настоящее время не употребляется.

Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз проводится в двух направлениях: 1) исключение других причин хронического холестаза (лекарства, ПБЦ, реже холестатические формы хронического активного гепатита, хронического алкогольного гепатита); 2) исключение ВСХ - обструкции желчных протоков камнем, стриктуры в результате предшествующих операций, врожденных аномалий (киста холедоха, болезнь Кароли), криптоспоридиоза или цитомегаловирусной инфекции при СПИДе, холангио карциномы.

Трудности дифференциальной диагностики ПСХ и ПБЦ обусловлены наличием при обоих заболеваниях деструктивного холан гита. Критериями различия являются пол и возраст, ПБЦ болеюг преимущественно женщины (90%) среднего возраста (40-59 лет), клинические признаки (при ПСХ чаще выявляются лихорадка и симптомы бактериального холангита; при ПБЦ - гиперпигментация кожи и ксантомы); наличие или отсутствие антимитохондриальных антител (характерных в диагностическом титре исключительно для ПБЦ); сочетание с другими заболеваниями (при ПСХ - с воспалительными заболеваниями кишечника, мультифокальным фиброзом; при ПБЦ - с синдромом Шегрена, патологией щитовидной железы); гистологические признаки (облитерирующий фиброзный холангит при ПСХ, гранулематозный холангит при ПБЦ); холангиографические признаки (при ПБЦ лишь у 9% больных выявляются стриктуры внутрипеченочных желчных протоков, внепеченочные не поражаются). Очень труден дифференциальный диагноз ПСХ и холангиокарциномы, особенно ее редкой диффузной склерозирующей формы, тем более что холангиокарцинома может осложнять течение ПСХ. Подозрение на опухоль возникает при значительном расширении желчного протока или сегмента с наличием внутри полипоидных масс или при быстром нарастании в динамике выраженности и распространенности стриктур Иногда только сроки на блюдения (не более 2 лет при холангиокарциноме) помогают диагностике.

Лечение больных ПСХ проводится в трех направлениях.

Уменьшение последствий хронического холестаза. С этой целью рекомендуется ограничение потребления нейтральных жиров (до 40 г/сут), прием кальция (до 6 г/сут), жирорастворимых витаминов A, D, Е, К. При симптоматических авитаминозах необходимо парентеральное введение витаминов A, D2, К (ежемесячно). Для облегчения кожного зуда, наиболее тягостного симптома у части больных, используются урсодезоксихолевая кислота 10-15 мг/(кгсут) 1, фенобарбитал (0,1-0,3 г/сут), рифампицин (0,15-0,45 г/сут), хйлестирамин (4-16 г/сут).

Лечение специфических осложнений. Развитие бактериального холангита требует лечения антибиотиками с учетом наиболее часто выявляемых в желчи микроорганизмов (энтеробак терии, энтерококки, бактероиды, клостридии). Препаратами выбора для парентерального введения являются ампициллин или мезлоцил лин или клиндамицин в сочетании с гентамицином, цефалоспорины 3го поколения группы цефатоксима, хотя последние не оказывают действия на энтерококк. Для эффективного лечения анаэробной инфекции к указанным препаратам присоединяют метронидазол. Больным с легким течением холангита антибактериальные препараты (ампициллин, ципрофлоксацин, бисептол) назначают внутрь. Антибиотики иногда длительно используются для предотвращения рецидивов гнойного холангита, однако исследований, подтверждающих эффективность такого подхода, нет. Выраженные стриктуры желчных протоков расширяют с помощью баллонного дилататора, вводимого эндоскопически или чрескожно; при неэффективности устанавливают эндопротез. Необходимо проведение щеточной биопсии из мест наибольшего сужения для исключения холангиокарциномы, однако отмечается недостаточная эффективность цитологических исследований. Образование холестериновых и пигментных камней, локализующихся преимущественно в желчном пузыре, наблюдается более чем у четверти пациентов. При блокаде желчных протоков камнем следует обсуждать возможность эндоскопического удаления камня из внепеченочных протоков при ЭРХПГ с проведением сфинктеротопии, из внутрипеченочных протоков - при чрескожной чреспеченочной холангиографии. При невозможности извлечения камня показано хирургическое лечение. Холангиокарцинома развивается у 10-15% больных, чаще в терминальной стадии ПСХ (по аналогии с развитием рака толстой кишки при НЯК), является одной из главных причин смерти больных. Химио и лучевая терапия неэффективны, возможна резекция опухоли, альтернативой резекции является пересадка печени.

Лечение, направленное на замедление прогрессирования болезни, хирургическое. Эффективность реконструктивных операций на желчных протоках с созданием дренажа желчи (внутреннего с наложением энтеростомы или наружного) оценивается неоднозначно, однако, учитывая частое присоединение гнойного рецидивирующего холангита и развитие осложнений при выполнении трансплантации печени в последующем, следует по возможности избегать хирургических вмешательств на желчных протоках. Проктоколэктомия у больных НЯК неэффективна, не используется как метод лечения и профилактики прогрессирования ПСХ.

Медикаментозное лечение. Три препарата с разным механизмом действия оценены в контролируемых испытаниях: Dпеницилламин, циклоспорин, урсодезоксихолевая кислота. Кроме того, в отдельных неконтролируемых исследованиях оценивалась эффективность колхицина и иммунодепрессантов (глюкокортикостероиды). Ни один из указанных препаратов не оказывает, повидимому, большого влияния на прогрессирование болезни, особенно если лечение начато на стадии цирроза печени. D-пеницилламин при ПСХ является неэффективным. Применение других препаратов в ранней стадии болезни может сопровождаться улучшением клиниколабораторного течения. Назначение урсодезоксихолевой кислоты (10-15 мг/(кг/сут) приводит к уменьшению кожного зуда, снижению лабораторных показателей холестаза, цитолиза, однако этот эффект исчезает после прекращения приема препарата. Использование глюкокортикостероидов и их сочетания с колхицином оказывает положительное действие у больных с выраженными иммунными реакциями и значительным повышением активности аминотрансфераз, однако в других исследованиях эти данные не находят подтверждения. Применение циклоспорина С не дало ожидаемых результатов. В единичных сообщениях, касавшихся лечения азатиоприном и метотрексатом, не была подтверждена эффективность азатиоприна, при лечении метотрексатом получены впечатляющие результаты улучшения не только биохимических показателей, но и гистологической картины на ранней стадии ПСХ, что требует дальнейшей оценки препарата в контролируемых исследованиях, учитывая его гепатотоксичность.

Эффективным методом лечения ПСХ является трансплантация печени, которая, несомненно, показана больным со сформировавшимся циррозом печени и развитием печеночноклеточной недостаточности, портальной гипертензии и хотя бы одного из осложнений: кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода или желудка, резистентного асцита, рецидивирующего бактериального перитонита, портосистемной энцефалопатии, а также рецидивирующего гнойного холангита. Однако прогрессирующее течение болезни у большинства больных, возможность развития холангиокарциномы, а также хорошие отдаленные результаты пересадки предполагают возможность трансплантации печени еще до терминальной стадии заболевания. ПСХ наряду с ПБЦ и атрезией желчевыводящих путей является одним из основных показаний к пересадке печени. После трансплантации печени одно и двухгодичная выживаемость составляет 89 и 83% соответственно, а сроки последующего наблюдения достигают 10 лет и более.

Прогноз:

У 70% больных отмечается прогрессирование ПСХ с развитием цирроза печени, независимо от наличия или отсутствия симптомов печеночной недостаточности у х/з больных. Обратное развитие наблюдается крайне редко. Основными прогностическими

факторами являются уровень билирубина сыворотки, возраст больного, гистологическая стадия поражения печени и наличие спленомегалии. Продолжительность болезни от момента установления диагноза колеблется от 10 мес до 29 лет, средняя выживаемость составляет около 12 лет.

Таким образом, ПСХ - все более распознаваемое заболевание печени, являющееся одной из причин хронического холестаза с исходом в билиарный цирроз печени и возможным развитием холангиокарциномы. Важность изучения болезни обусловлена значительно большей, чем оценивалось ранее, распространенностью, поражением лиц преимущественно молодого возраста, неразработанностью эффективной лекарственной терапии. ПСХ должен предполагаться у больного НЯК или болезнью Крона с повышением активности ЩФ крови. ЭРХПГ является основным методом диагностики. Данные биопсии печени имеют дополнительное значение. Трансплантация печени признана единственным эффективным методом лечения. Уточнение этиологии и патогенеза прогрессирующего склероза желчных протоков позволит изменить прогноз болезни, который у большинства больных остается серьезным.

Эндокринолог